22|04|15

TBK1 – ein neues Teil für das ALS-Puzzle

Von: Janina Kohn

Ulmer Forscher identifizieren weiteres ALS-Gen

Prof. Dr. Jochen Weishaupt

 

Durch die „Ice Bucket Challenge“ ist die tödliche Nervenkrankheit ALS in den Fokus gerückt. Nun hat ein internationales Forscherteam, unter der Leitung von Forscherinnen und Forschern des ALS-Forschungszentrums Ulm, eine wichtige Arbeit zur ALS-Grundlagenforschung vorgelegt, die in der renommierten Fachzeitschrift „Nature Neuroscience“ veröffentlicht wurde. Das Team, unter Federführung von Prof. Dr. Jochen Weishaupt, Oberarzt an der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Ulm, hat im Gen TBK1 Mutationen entdeckt, die sowohl im Fall der familiären, erblichen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) als auch bei frontotemporaler Demenz (FTD) auftreten.

 

FTD ist eine Krankheit, bei der der Abbau von Nervenzellen zunächst im Stirn- und Schläfenbereich (Fronto-Temporal-Lappen) des Gehirns stattfindet. Von hier aus werden u. a. Emotionen und Sozialverhalten kontrolliert. Im weiteren Verlauf kommt es zur Beeinträchtigung des Gedächtnisses, die lange Zeit aber nicht so stark ausgeprägt ist wie bei der Alzheimer-Krankheit. Weil die Vorgänge, die zum Nervenzelluntergang führen, zum größten Teil nicht bekannt und nicht beeinflussbar sind, gibt es bisher auch keine gezielten Therapiemöglichkeiten. Die medikamentöse Behandlung zielt derzeit darauf ab, die Verhaltensauffälligkeiten der Patienten zu mildern. Bei ALS handelt es sich um eine komplexe und derzeit unheilbare neurodegenerative Erkrankung, welche die Motoneuronen beeinflusst und bewirkt, dass Patienten die Steuerung der Muskulatur im ganzen Körper  verlieren. ALS kann zu Lähmungen und innerhalb von drei bis fünf Jahren nach Ausbruch der Krankheit zum Tod führen. Etwa zehn Prozent aller ALS-Fälle sind vererbt. Jüngste Fortschritte in der DNA-Sequenzierungstechnologie haben den Wissenschaftlern erlaubt, Mutationen in verschiedenen Genen zu identifizieren, die mit der Krankheit in Verbindung stehen. Dennoch erklären diese Genmutationen weniger als ein Drittel aller ALS-Fälle.

 

Hinweis auf fehlgeleitete zelluläre Prozesse
Einige Gene gelten als Verursacher von ALS, andere als Risikofaktoren. Auch wenn die Zusammenhänge zwischen Genmutation, den damit verbundenen Proteinen und dem Krankheitsverlauf nach wie vor ungeklärt sind, führt die Entdeckung der TBK1-Genmutationen zu weiteren Fortschritten in der Forschung. Denn Gene sind Baupläne für Proteine, und damit birgt jedes identifizierte Gen einen Hinweis auf fehlgeleitete zelluläre Prozesse. Prof. Dr. Jochen Weishaupt und sein Forscherteam haben in enger Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik in München die DNA von 252 Personen mit familiärer ALS sowie die von 827 gesunden Menschen untersucht. Dabei haben sie bei den ALS-Patienten in einem Gen namens TBK1 acht Mutationen entdeckt, die in diesen Patienten ALS verursachen. Diese Mutationen wurden bei den gesunden Personen und den zusätzlich 1.010 getesteten Personen, bei denen sich die ALS sporadisch entwickelt hat, nicht gefunden.

 

TBK1 – steuert Entzündungen und baut beschädigte Proteine der Zelle ab
Das TBK1-Gen steht für ein Protein, das Entzündungen steuert und beschädigte Proteine der Zellen abbaut. „Zum jetzigen Zeitpunkt wissen wir noch nicht, welche dieser beiden grundsätzlichen Funktionen die relevantere im Zusammenhang mit ALS ist. Fest steht, dass in Zellen, in denen mindestens eine der beiden Gen-Kopien von TBK1 mutiert ist, das entsprechende Protein nicht mehr ausreichend produziert wird oder nicht mehr mit wichtigen anderen Proteinen interagieren kann,“ erläutert Professor Weishaupt. TBK1 interagiert mit zwei weiteren „Zellreinigungs“-Genen, OPTN und SQSTM1, deren Mutationen ebenfalls für ALS verantwortlich gemacht werden. Somit erschließt sich mit der Entdeckung von TBK1 ALS-Gen erstmalig ein ganzes Netzwerk von Genen, deren Mutation ALS verursachen kann. Nach jetzigem Stand ist TBK1 zwar nur in etwa zwei Prozent der Fälle bei den an familiärer Form erkrankten ALS-Patienten in Deutschland und Schweden nachweisbar, erlaubt aber dennoch wichtige Hinweise auf prinzipielle Vorgänge in den Gehirnzellen, welche zum Ausbruch von ALS oder FTD führen, was für die Grundlagenforschung von großer Bedeutung ist und zur Entwicklung neuer Therapieprinzipien führen könnte. Als nächstes gilt es herauszufinden, ob die TBK1-Genmutation auch in anderen Ländern gefunden wird und welche dadurch ausgelösten Veränderungen in der Zelle am wichtigsten sind.

 

Weitere Informationen über ALS
Bei der Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sterben diejenigen Nervenzellen, die für die Steuerung von Muskeln zuständig sind. Die gesamte Muskulatur ist betroffen, auch lebenswichtige Funktionen wie die Atmung versagen. Das Leben nach einer ALS-Diagnose ist geprägt von einem zunehmenden Einsatz von Pflegepersonal und Hilfsmitteln wie Rollstuhl, Sprachcomputer, künstlicher Ernährung und Beatmung. Auf 100.000 Personen kommen zwischen drei und acht ALS-Patienten. Jährlich treten – wiederum auf 100.000 Personen bezogen – etwas mehr als drei Neuerkrankungen auf. Das heißt, dass jeder 400ste Bundesbürger in seinem Leben an ALS erkranken wird. Die letztere Zahl ist gerade im Großraum Schwaben (8,6 Millionen Einwohner) festgestellt worden. Nach wie vor sind sowohl die Ursachen als auch die kausalen Abläufe der Krankheit ALS ungeklärt. Fest steht, dass es sich um eine komplexe systemische Erkrankung handelt. Das bedeutet, dass die Erkrankung nicht einer bestimmten Stelle im Körper zugeordnet werden kann und dass verschiedene Zelltypen beteiligt sind. Forscher sprechen von einer „neurotoxischen Kaskade“; von einem Puzzle, bei dem schon viele Teile gefunden sind, das Gesamtbild aber noch nicht zu erkennen ist.

 

Die ALS-Forschung am Universitätsklinikum Ulm
In der klinischen ALS-Forschung und Krankenversorgung ist das Universitätsklinikum Ulm neben der Berliner Charité führend. Mit dem in Ulm koordinierten ALS-Register Schwaben können ALS-Forscher auf ein besonders großes und gut charakterisiertes Patientenkollektiv zurückgreifen. In Ulm laufen zudem die Fäden eines deutschlandweiten ALS-Netzwerks zusammen. Darüber hinaus versorgen Ärzte, Pfleger und Therapeuten etwa 800 Patienten pro Jahr. Die Direktoren des ALS-Forschungszentrums in Ulm sind Prof. Dr. Albert Christian Ludolph und Prof. Dr. Jochen Weishaupt. Die Finanzierung des Forschungszentrums wird durch Spenden sichergestellt.

 

Die Nature Neuroscience-Publikation „Haploinsufficiency of TBK1 causes familial ALS and fronto-temporal dementia“ ist im Internet unter http://www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn.4000.html abrufbar.

Das Foto zeigt Prof. Dr. Jochen Weishaupt. (Foto: Universitätsklinikum Ulm)


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