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Zusammensetzung der AG Kaufmann

Biewener, Sebastian
Deeg, Louisa
Dodrimont-Lattke, Monika
Heininger, Sina
Karmazin, Kristina
Kaufmann, Dieter 
Lamla, Markus
Mellert, Kevin
Schwandt, Andrea

Die Arbeitsgruppe hat zwei Schwerpunkte: Untersuchungen zur Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und Neurofibromatose Typ 2 (NF2) und zu Effekten des Alterns auf die Präzision von Spleissprozessen (s. auch alte Lab-Homepage).

Neurofibromatosen

NF1 und NF2 sind erbliche Tumorerkrankungen, bei denen Tumoren des peripheren oder des zentralen Nervensystems klinisch im Vordergrund stehen (1-4). Die Arbeitsgruppe befasst sich vorwiegend mit der Neurofibromatose Typ 1 (NF1), einer der häufigsten erblichen Tumorerkrankungen. Die klinische Versorgung der Patienten erfolgt u.a. einerseits durch die Interdisziplinäre Neurofibromatose-Sprechstunde des Universitätsklinikums Ulm, andererseits durch genetische Beratungen in der Genetischen Beratungsstelle des Instituts. DK ist einer der Organisatoren der Arbeitsgemeinschaft-Neurofibromatosen und unterstützt Selbsthilfegruppen (Neurofibromatose.de) und Stiftungen zu den Neurofibromatosen (stiftung-klingelknopf.de und nothing-is-forever.de).

Familiäre spinale Neurofibromatose

Die hohe intra- und interfamiliäre Variabilität von bestimmten Symptomen der NF1 legt die Existenz NF1-modifizierender Gene nahe, insbesondere zur Erklärung von Formen wie der Familiären spinalen Neurofibromatose (5). Bei dieser klinisch selten erfassten Erkrankung findet man eine drastische Reduzierung des NF1-Symptomspektrum i.a. auf spinale Tumoren. Bei diesen Patienten sind  NF1-Mutationen gefunden worden. Die Ursache für diese reduzierte Symptomatik ist unbekannt. Die Arbeitsgruppe ist an Patienten mit dieser Form der Neurofibromatose interessiert und führt ein Forschungsprojekt zur Klinik der Familiären spinalen Neurofibromatose durch (www.spinale-neurofibromatose.de).

Funktion des Neurofibromins

Neurofibromin hat verschiedene Funktionen (1, 6). NF1 Haploinsuffizienz  ist mit zahlreichen Dysregulationen verbunden, insbesondere auch mit einem verstärkten Rauschen in NF1-beeinflussten Signalwegen (7). NF1-haploinsuffiziente Zellen verhalten sich bezogen auf ihre Mechano-Sensorik wie alte Zellen (8-12)

Entwicklung von therapeutischen Ansätzen zur NF1

Die NF1 ist nicht kausal therapierbar. Mehr als die Hälfte der bekannten NF1-Mutationen sind Punktmutationen. In einem Markergenen konnten solche Mutationen mittels spezifischer Oligonukleotide in kultivierten Zellen korrigiert werden, die Korrekturraten sind aber extrem niedrig (13-15). NF1+/- Zellen weisen eine reduzierte Neurofibrominmenge auf. Die Möglichkeiten und Grenzen der Transduktion von Neurofibromin in NF1-defiziente Zellen werden in einem gemeinsamen Projekt mit K. Scheffzeck (Innsbruck) untersucht.

Spleissprozesse und Altern

Spleissprozesse sind im NF1 Gen gut untersuchbar (16). Die Präzision von Spleissprozessen lässt sich durch Quantifizierung des splicing noise erfassen (17). Ob das Altern und die mechanische Verformung von Zellen diese Präzision verändern, wurde untersucht (18,19).

PNA und Varianten in der mtDNA

PNA (peptid nucleic acid) kann sequenzspezifisch an DNA und RNA binden und diese  beeinflussen. Dies wird an mitochondrialen Sequenzen in Zellen von Patienten mit Mitochondriopathien und in Tumorzellen erprobt (20).

Angebot wissenschaftlicher Arbeiten

Im Lab Kaufmann können Diplomarbeiten, Bachelorarbeiten, Masterarbeiten und Medizinische Promotionen durchgeführt werden. Falls Sie interessiert sind, fragen Sie nach aktuell offenen Arbeitsmöglichkeiten (Dieter Kaufmann).

Publikationen

  1. Kaufmann D (Editor) Neurofibromatoses. Monographs in Human Genetics, Vol. 16, Karger, 2008
  2. Bartelt-Kirbach B, Wuepping M, Dodrimont-Lattke M, Kaufmann D (2009) Expression analysis of genes lying in the NF1 microdeletion interval points to four candidate modifiers for neurofibroma formation. Neurogenetics; 10(1):79-85
  3. Hanemann CO, Diebold R, Kaufmann D (2007) Role of NF2 haploinsufficiency in NF2-associated polyneuropathy. Brain Pathol; 17(4):371-376
  4. Diebold R, Bartelt-Kirbach B, Evans DG, Kaufmann D, Hanemann CO (2005) Sensitive detection of deletions of one or more exons in the neurofibromatosis type 2 (NF2) gene by multiplexed gene dosage polymerase chain reaction. J Mol Diagn; 7(1):97-104
  5. Kaufmann D, Müller R, Bartelt B, Wolf M, Kunzi-Rapp K, Hanemann CO, Fahsold R, Hein C, Vogel W, Assum G (2001) Spinal neurofibromatosis without cafe-au-lait macules in two families with null mutations of the NF1 gene. Am J Hum Genet; 69(6):1395-1400
  6. Welti S, Kühn S, D'Angelo I, Brügger B, Kaufmann D, Scheffzek (2011) Structural and Biochemical Consequences of NF1 Associated Non-Truncating Mutations in the Sec14-PH Module of Neurofibromin. Hum Mutat; 32(2):191-197
  7. Kemkemer R, Schrank S, Vogel W, Gruler H, Kaufmann D (2002) In¬creased noise as an effect of haploinsufficiency of the tumor-suppressor gene neurofibromatosis type 1 in vitro. Proc Natl Acad Sci USA; 99(21):13783-13788
  8. Kaufmann D, Su Y, Biela S, Jungbauer S, Spatz JP, Kemkemer R (2011) Soft lithography detects partial mechano-sensoric blindness to micrometre topography in cultured aged and diseased cells. IJMR; 102(7): 896-902
  9. Zahn JT, Louban I, Jungbauer S, Bissinger M, Kaufmann D, Kemkemer R, Spatz JP (2011) Age-dependent changes in micro-scale stiffness and mechano-responses of cells. Small;  7(10):1480-7.
  10. Kemkemer R, Jungbauer S, Kaufmann D, Gruler H (2006) Cell orientation by a microgrooved substrate can be predicted by automatic control theory. Biophys J; 90(12):4701-4711
  11. Jungbauer S, Kemkemer R, Gruler H, Kaufmann D, Spatz JP (2004) Cell shape normalization , dendrite orientation, and melanin production of normal and genetically altered (haploinsufficient NF1) melanocytes by microstructured interactions. Chem Phys Chem; 5:85-92
  12. Kemkemer R, Csete M, Schrank S, Kaufmann D, Spatz J (2002) The determination of the morphology of melanocytes by laser-generated periodic surface structures. Materials Science and Engineering; C 1064, 1-4   
  13. Wuepping M, Kenner O, Hegele H, Schwandt S, Kaufmann D (2009) Higher efficiency of TA-clamp modified single stranded oligonucleotides in targeted nucleotide sequence correction is not correlated to a lower intracellular degradation. Hum Gene Ther; 20(3):283-287
  14. Hegele H, Wuepping M, Ref C, Kenner O, Kaufmann D (2008) Simultaneous targeted exchange of two nucleotides by single-stranded oligonucleotides clusters within a region of about fourteen nucleotides. BMC Mol Biol; 28;9(1):14
  15. Kenner O, Lutomska A, Speit G, Vogel W, Kaufmann D (2004) Concurrent targeted exchange of three bases in mammalian hprt by oligonucleotides. Biochem Biophys Res Commun; 321(4):1017-1023
  16. Kaufmann D, Kenner O, Nurnberg P, Vogel W, Bartelt B. (2004) In NF1, CFTR, PER3, CARS and SYT7, alternatively included exons show higher conservation of surrounding intron sequences than constitutive exons. Eur J Hum Genet;  12(2):139-149  
  17. Kaufmann D, Leistner W, Kruse P, Kenner O, Hoffmeyer S, Hein C, Vo¬gel W, Messiaen L, Bartelt B (2002) Aberrant splicing in several human tumors in the tumor suppressor genes neurofibromatosis type 1, neurofibromatosis type 2, and tuberous sclerosis 2. Cancer Res; 62(5):1503-1509
  18. Mellert KM, Uhl M, Högel J, Lamla M, Kemkemer R, Kaufmann D. High splicing fidelity in aged human peripheral blood cells, submitted
  19. Uhl M, Mellert K, Striegl B, Deibler M, Lamla M, Spatz JP, Kemkemer R, Kaufmann D. Altered uniaxial cyclic stretch reduces transcriptional fidelity by increasing splicing noise in cultured human cells, submitted
  20. Lamla M, Seliger H, Kaufmann D (2010) Differences in uptake of PNAs modified by COX VIII presequence peptide or by triphenylphoshonium cation into mitochondria of tumour cells. Drug Deliv; 17(4):263-271
  21. Mellert K, Uhl M, Högel J, Lamla M, Kemkemer R, Kaufmann D (2011) Aberrant single exon skipping is not altered by age in exons of NF1, RABAC1, AATF or PCGF2 in human blood cells and fibroblasts. Genes; 2(3), 562-577
  22. Uhl M, Mellert K, Striegl B, Deibler M, Lamla M, Spatz JP, Kemkemer R, Kaufmann D (2011). Cyclic stretch increases splicing noise rate in cultured human fibroblasts. BMC Res Notes; 4:470.

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