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Arbeitsgruppe Vogel
Prof. Dr. Walther Vogel
Cand. med. Andreas Stoehr

Genetische Variation der DNA-Reparatur und Karzinomsuszeptibilität

Ziel der Arbeiten ist es, die Rolle der "normalen" genetisch bedingten Variation der DNA-Reparaturkapazität für die Entstehung von sporadischen (nicht-familiären) Karzinomen auf zuklären und so zum Verständnis der Äthiologie komplexer Krankheiten beizutragen. Die offensichtliche Bedeutung der DNA-Reparatur für familiäre genetisch bedingte Karzinome (z.B. Brustkrebs mit BRCA1 und 2, HNPCC mit den Genen der DNA-mismatch Reparatur) legt einen entsprechenden Zusammenhang für die "normale" Variabilität der DNA-Reparaturkapazität nahe. Wir unteruchen diesen Zusammenhang auf zwei Ebenen vorwiegend am Beispiel Mammakarzinom.

(1) genetisch: Duch Genotypisierung von Probanden und Kontrollen in Assoziationsstudien (genetische Epidemiologie).

(2) zellbiologisch: Der Endpunkt (Phänotyp) Karzinom ist mit den Genen der DNA-Reparatur vermutlich über viele Zwischenschritte verknüpft, auch dann, wenn diese  wesentlich zur Entstehung beigetragen haben. In einem solchen komplexen Zusammenhang ist es vorteilhaft, Zwischenstufen (intermediate phenotype) untersuchen zu können, hier also die individuelle zelluläre DANA-Reparaturkapazität. Dies gelingt für DNA-Doppelstrangbrüche mit den Mikronukleus-Test an Lymphozyten des peripheren Blutes (s. Abbildung) und für die Kontrolle des Zellzyklus (geschädigte Zellen benötigen Zeit für die Reparatur von DNA-Schäden und halten in der G2-Phase des Zellzyklus an) mit dem sogenannten Mitotic delay. Beide Tests werden weiter entwickelt und in Assoziationsstudien mit genetischen Varianten (welche Gene beeinflussen das Testergebnis?) als auch mit dem Phänotyp Karziom (eignet sich der Test als Biomarker für Karzinom-Disposition?) untersucht. Idealerweise sollten sich Assoziationen zwischen allen drei Eckpunkten (Genotyp, DNA-Reparatur, Kazionom) finden.

 

 

 

 

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