Forschungsaktivitäten

Dr. Hansjörg Habisch, Biochemiker
Im Rahmen eines von der Deutschen Krebshilfe geförderten Projekts untersuchen wir die Interaktion von PSC und pankreatischen Tumorzellen mit speziellem Augenmerk auf die daran beteiligten Signaltransduktionsmechanismen. Näheres hierzu s.u.
Herr Habisch leitet dieses Projekt, ist für die Koordination unserer Forschungsaktivität, für die Einarbeitung neuer Mitarbeiter (z.B. von medizinischen Doktoranden) u.s.w. zuständig.

Frau Jing Lu, Medizinstudentin aus Nanjing, China
Fr. Lu macht ihre Doktorarbeit (PhD) bei uns.
Dzt. arbeitet sie zusammen mit Frau Zhou an der Untersuchung der Effekte von PSC auf die Tumorzellmigration mit.

Frau Gisela Sailer, MTA
Unsere MTA Frau Sailer ist die Mitarbeiterin in unserer AG, die den Laden am Laufen hält. Sie hilft bei allen möglichen Experimenten tatkräftig mit, weiß, wo was im Labor versteckt ist - oder wo man es ggf. bekommt. Ohne sie wären wir schlichtweg aufgeschmissen;-)

Herr Zhigong Zhang, Mediziner (Assistenzarzt Chirurgie, Anhui Medical University, China)
Herr Zhang macht seine medizinische Doktorarbeit an unserem Institut. Er untersucht die Effekte von PSC und Tumorzellen auf die Angiogenese u.a. mittels Histologie, Immunfluoreszenzmikroskopie und Zellmigrationsmessungen.

Dr. Shaoxia Zhou, Laborfachärztin
Frau Zhou ist mittlerweile v.a. in der Routine tätig, kommt aber nicht von der Forschung los. Und das ist gut so!
Dzt. beschäftigt sie sich mit dem Einfluss von PSC auf Krebszellen, v.a. in Hinblick auf deren Zellmotilität (eine Voraussetzung für die Metastasierung der Zellen in vivo)

1. 'Ruhende' PSC

Unter physiologischen Bedingungen speichern PSC Vitamin A in intrazellulären Vakuolen. Die konstante Speicherung und Bereitstellung von Retinsäure ist vermutlich wichtig, um eine Aktivierung von PSC (s.u.) zu verhindern und die Proliferationsrate gering zu halten. Kennzeichnend ist außerdem die Expression der zytoplasmatischen Filamentproteine Vimentin, Desmin und GFAP sowie eine geringe Synthese von Extrazellulärmatrixproteinen.

Bis dato ist wenig bekannt über die physiologische Funktion 'ruhender' PSC, da sie etwa nach Isolierung aus dem (auch gesunden) Pankreas rasch aktiviert werden:

2. Aktivierte PSC

Aktivierung bedeutet, dass PSC Vitamin A verlieren, eine Myofibroblasten- ähnliche Morphologie annehmen, dass Zellmotilität und Proliferationsrate steigen und sich das Expressionsprofil der Zellen deutlich ändert. Die charakteristischste Veränderung ist die Expression des Zytofilamentproteins a-smooth muscle actin (a-SMA), durch die u.a. ein Nachweis aktivierter PSC in vivo möglich ist.

Außerdem werden vermehrt Extrazellulärmatrix(ECM)-proteine, allen voran Fibronectin, Kollagen I und III exprimiert, die ihrerseits zu einer erhöhten Festigkeit des Gewebes führen (Fibrose), andererseits aber auch Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und deren Inhibitoren (TIMPs). Letztere werden zwar

auch von inaktiven PSC konstitutiv gebildet (um einen ständigen basalen Umbau der ECM zu ermöglichen), in aktivierten PSC verlagert sich das MMP/TIMP-Gleichgewicht jedoch auf Seite der MMPs und führt somit zu verstärktem ECM-Abbau.

Darüber hinaus exprimieren aktivierte PSC zahlreiche Signalproteine (sowie deren Rezeptoren), allen voran PDGF, TGFb und FGF-2. Diese verstärken über auto- und parakrine Wirkung die Aktivierung von PSC und haben Einfluss auf andere Zellen in der Umgebung (etwa Acinus-, Insel-, Endothel- oder Tumorzellen).

3. Die Rolle von PSC beim Pankreaskarzinom

Beim Pankreaskarzinom findet man eine besonders ausgeprägte desmoplastische Reaktion, d.h. im und um den Tumor finden sich zahlreiche aktivierte PSC, die große Mengen an ECM-Proteinen bilden. Zum einen verringert dieser große Anteil an Stroma die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung, zum anderen produzieren PSC aber auch MMPs (-> ECM-Abbau) und erleichtern dadurch die Metastasierung, fördern (nach dzt. Kenntnisstand) die Tumor-Angiogenese und sind an der Chemoresistenzentwicklung beteiligt.

Vergleich von PSC isoliert aus tumornahem und -fernem Gewebe

Da Tumorzellen zu einer Aktivierung von PSC führen, die mit einer Veränderung der Genexpression in PSC einhergeht, darf man annehmen, dass Unterschiede zwischen PSC bestehen, die aus tumornahem Gewebe entnommen wurden, und solchen, die aus tumorfernem (annähernd gesundem) Gewebe entnommen wurden. Um die Mechanismen der Aktivierung von PSC (mit den daraus resultierenden pathophysiologischen Folgen) besser zu verstehen, wurden mittels gene chip arrays einige Gene identifiziert, die in aktivierten PSC verstärkt exprimiert werden. Diese werden nun genauer in Hinblick auf ihre zelluläre Funktion untersucht.