Bestimmung von Antiinfektiva

Die Bestimmung der Serumkonzentrationen von Antibiotika dient in erster Linie der Vermeidung (oto- und nephro-) toxischer Nebenwirkung. Ein Kontrolle der Antibiotikakonzentration muss daher immer mit einer Kontrolle der Nierenfunktion (Kreatinin oder Cystatin-C) gekoppelt sein.

Aminoglykoside

Bei Aminoglykosiden sind für die toxischen Nebenwirkung vor allen die Talkonzentrationen (Cmin.) verantwortlich.

Eine Wirksamkeitskontrolle (einmaliges Erreichen einer ausreichenden Konzentration, ca. 4-5 mal der MIC) der Antibiotika lässt sich bei Aminoglykosiden aus den Spitzenkonzentrationen (Cmax.) ableiten, ist aber keine Gewähr für die Wirksamkeit des gewählten Antibiotikums.

Die als toxisch bzw. als wirksam erachteten Konzentrationen hängen vom Dosierungsschema ab. Dieses ist entweder „konventionell“ alle 8-12 Stunden oder einmalig/24-36 Stunden („Puls-Gabe“).

Bei „Puls-“Gabe ist die Therapie nach den in den empfohlenen Nomogrammen erwähnten Konzentrationen zeitabhängig zu adaptieren (z.B. nach Nicolau DP et al; Experience with once daily aminogycosides programm administered to 2184 adult patients. Antimicrob. Agents Chemother. 1995:39; 650-655). Die Abnahme bei der „Puls-Gabe“ erfolgt demnach 6-14 Stunden nach der ersten Gabe.

Für die „konventionelle“ Therapie treffen die folgenden Empfehlungen zu.

Welche Patienten sollten kontrolliert werden:

Alle Patienten mit Aminoglykosidtherapie. Eine Kontrolle der Nierenfunktion (Kreatinin oder Cystatin-C) sollte vor der ersten Gabe erfolgen.

Wann sollte das erste Mal kontrolliert werden:

Nach Erreichen des „steady-state“, d.h  nach der 3-4 Dosis.

Wann sollte das Blut zur Kontrolle abgenommen werden:

Talkonzentrationen unmittelbar vor der nächsten Gabe; Spitzenkonzentrationen bei i.v.-Gabe 30-60 Minuten nach Gabe (bei i.m.-Gabe  60-90 Minuten).

Wie häufig sollte kontrolliert werden:

Bei unveränderter Nierenfunktion alle 3-4 Tage.

Bei abnehmender Nierenfunktion, oder zusätzlicher weiterer oto-/nephhotoxischer Medikation kurzfristiger.

Bei Dosisanpassung nach Erreichen des neuen Steady-States, d.h. nach 3-4 Dosen.

Besonderer Aufmerksamkeit bedürfen:

Alle Patienten bei denen die Elimination oder der Metabolismus oder das Verteilungsvolumen der Aminoglykoside verändert sind: alte und junge Patienten, über – und untergewichtige Patienten, Patienten mit Ascites, Patienten mit Verbrennungen, Mukoviszidosepatienten, Patienten mit hohem Fieber, neutropenische Patienten.

Therapeutische Bereiche bei „konventioneller Therapie“:

Amikacin

Talkonzentration (Cmin):                   <5 mg/l                 Bergkonzentration (Cmax):            20 – 30 mg/l.

Gentamicin

Talkonzentration (Cmin):                   <2 mg/l                 Bergkonzentration (Cmax):            5- 10 mg/l.

Toxische Bereiche  „konventioneller Therapie“:

Amikacin

Talkonzentration (Cmin):                   >10 mg/l               Bergkonzentration (Cmax):            >35 mg/l.

Gentamicin

Talkonzentration (Cmin):                   > 2 mg/l                Bergkonzentration (Cmax):            >12 mg/l.

Quelle:

• L. Thomas, Labor und Diagnose, 6. Auflage, 2005, S 1560.
• Catherine A.Hammett-Stabler. Laboratory Guidelines for monitoring of antimicrobial drugs. Clinical Chemistry 22:5;11291140;1989

Vancomycin

Für Vancomycin ist ein eindeutiger Zusammenhang zwischen Serum-/Plasmakonzentration und Toxizität bzw. Wirksamkeit unsicherer als für die Aminoglykoside. Ein systematisches Monitoring der Konzentrationen und die zu erreichenden Zielwerte ist umstritten. Ein Teil der Toxizität ist auf Verunreinigungen des Präparates, bzw. zu schnelle Infusion zurückzu führen. Das Auftreten der häufigsten Nebenwirkung, das „Rote-Mann-Syndrom“ (bis zu 47% der Pateinten), scheint vor allen von der Infusionsgeschwindigkeit abhängig zu sein. Eine Ototoxizität tritt bei 2-5,5% und eine Nephrotoxizität bei 5-7% der Patienten auf, die gleichzeitige Gabe von Aminogykosiden potenziert anscheinend nicht die Toxizität. Die Häufigkeit der Nephrotoxizität steigt wenn Talkonzentrationen über 10 mg/l erreicht werden; die Ototoxizität tritt häufiger bei Spitzenkonzentrationen von über 80 mg/l auf, bei Spitzenkonzentrationen von 40 mg/l ist das Auftreten eines vorübergehenden Tinnitus beobachtet worden.

Welche Patienten sollten kontrolliert werden.

Alle Patienten bei denen die Elimination oder der Metabolismus oder das Verteilungsvolumen von Vancomycin verändert sind: Alte und junge Patienten, über – und untergewichtige Patienten, Patienten mit Ascites, Patienten mit Verbrennungen, Mukoviszidosepatienten, Patienten mit hohem Fieber, neutropenische Patienten, Niereninsuffizienz (besonders bei gleichzeitiger Gabe von Aminogykosiden), Vancomycingabe über 10 Tage.

Wann sollte das erste Mal kontrolliert werden:

Bei „konventioneller, diskontinuierlicher Dosierung“ nach Erreichen des „steady-state“, d.h  nach der 3-4 Dosis, bzw. am 2. Therapietag (Spitzen und Talkonzentration). Bei nierengesunden Patienten wird die erste Abnahme auch erst ab Tag 4-5 der Therapie empfohlen. Bei kontinuierlicher Infusion (entspricht der Talkonzentration) hingegen 24 Stunden nach Beginn der Infusion.

Wann sollte das Blut zur Kontrolle abgenommen werden:

Talkonzentrationen unmittelbar vor der nächsten Gabe; Spitzenkonzentrationen 1-2 Stunden nach Beendigung der Infusion (bei Dialyse 2 Stunden). Bei Dauerinfusion (entspricht Talspiegel) ist der Zeitpunkt nicht entscheidend.

Wie häufig sollte kontrolliert werden:

Bei unveränderter Nierenfunktion alle 3-4 Tage. Mindestens 1 mal/Woche.

Bei abnehmender Nierenfunktion, oder zusätzlicher weiterer oto-/nephhotoxischer Medikation kurzfristiger.

Bei Dosisanpassung nach Erreichen des neuen Steady-States, d.h. nach 2 Tagen bei diskontinuierlicher Therapie.

Was sollte kontrolliert werden:

Nur für die Talspiegel sind sichere Empfehlungen hinsichtlich Toxizität und Wirksamkeit erhältlich, diese sollten daher bevorzugt abgenommen werden.

Therapeutische Bereiche bei „konventioneller Therapie“:

Talkonzentration (Cmin):                   5-10 mg/l              Bergkonzentration (Cmax):            < 40-50 mg/l (unsicher).

Quelle:

• L. Thomas, Labor und Diagnose, 6. Auflage, 2005, S 1561.
• Catherine A.Hammett-Stabler. Laboratory Guidelines for monitoring of antimicrobial drugs. Clinical Chemistry 22:5; 1130-1140;1989

Itraconazol

Itraconazol ist relativ gut verträglich, die Überwachung der Medikamentenkonzentration dient daher hauptsächlich der Wirksamkeitskontrolle. Die Ausscheidung erfolgt über die Leber. Leider besteht kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Konzentration und Fungizidie. Es gilt aber als wahrscheinlich, dass Konzentrationen über 250-500 mg/l für einen fungiziden Effekt nötig sind. Da bei gleicher oraler Dosierung eine große intra- und interindividuelle Variabilität besteht, sollte ein Monitoring zum Wirksamkeitsnachweis erfolgen. Überdies ist Itraconazol sowohl Substrat wie Inhibitor des CYP3A4 und des P-Glykoprotein-Transporter-Systems und unterliegt den entsprechenden Beeinflussungen. Itraconazol wird prophylaktisch und therapeutisch verabreicht.

Welche Patienten sollten kontrolliert werden.

Immunsupprimierte Patienten mit: Vermuteter schlechter Absorption, schlechter Compliance, gleichzeitiger Gabe von Induktoren des CYP3A4 (HART-Therapie, Grapefruitsaft).

Wann sollte das erste Mal kontrolliert werden:

Itraconazol hat eine Halbwertszeit von ca. 24 Stunden; das „steady-state“, wird daher ca. nach dem 5. Tag erreicht. Die erste Abnahme sollte deshalb nach dem 5. Einnahmetag erfolgen.

Wann sollte das Blut zur Kontrolle abgenommen werden:

Es werden Talkonzentrationen ermittelt, die Abnahme erfolgt vor der nächsten Gabe.

Wie häufig sollte kontrolliert werden:

Prophylaktische Therapie: Bei Dosisanpassung nach Erreichen des neuen Steady-States, d.h. nach 5 Tagen. Bei unveränderter Absorption und unveränderter Verstoffwechslung in größeren Zeiträumen, z.B. 2-4 Wochen.

Therapeutische Therapie: Während der Therapie 5 Tage nach Dosisanpassung, bzw. bei veränderter Absorption und veränderter Verstoffwechslung.

Was sollte kontrolliert werden:

Nur für die Talspiegel sind sichere Empfehlungen hinsichtlich Wirksamkeit erhältlich, diese sollten daher bevorzugt abgenommen werden.

Empfohlene therapeutische Bereiche:

Gesamt-Itraconazol (Summe Itraconazol + Hydroxy-Itraconazol):

Antimykotische Prophylaxe:     500 – 1000 µg/l

Antimykotische Therapie:         1000 – 3000 µg/l  

Quelle:

• Poirier JM, Cheymol G: Optimisation of itraconazole therapy using target concentrations. Clin Pharmacokinet 35(46): 461 – 73 (1998).
• Buchkowsky, Susan S; Partovi, Nilufar; Ensom, Mary H. H. Clinical Pharmacokinetic Monitoring of Itraconazole Is Warranted in Only a Subset of Patients. Therapeutic Drug Monitoring:Volume 27(3)June 2005pp 322-333

Posaconazol

Die Indikationen zum Monitoring von Posaconazol decken sich mit denen des Itraconazols. Die generellen Empfehlungen sind daher ähnlich. Die Datenlage zu Posaconazol ist allerdings noch sehr dünn, die Empfehlungen können daher nur als vorläufig betrachtet werden. Auch bei gesteigerter oraler Dosierung scheint ein Sättigungseffekt ab der Gabe von  800 mg/Tag aufzutreten.

Wann sollte das erste Mal kontrolliert werden:

Posaconazol erreicht das „steady-state“, erst nach 10 Tagen. Die erste Abnahme sollte nach dem 10. Einnahmetag erfolgen. Die Kontrollmessungen sollten an die längere Halbwertszeit angepasst werden.

Was sollte kontrolliert werden:

Nur für die Talspiegel sind sichere Empfehlungen hinsichtlich Wirksamkeit erhältlich, diese sollten daher bevorzugt abgenommen werden.

Empfohlene therapeutische Bereiche:

300 – 5000 µg/l 

Literatur:

• Dominique LEVEQUE, Yasmine NIVOIX, François JEHL,Geneviève UBEAUD-SEQUIER, Raoul HERBRECHT. Journal of Clinical Pharmacology & Pharmacoepidemiology; 2008; Volume 1 (Number 2): Pages 29-38.
• Rachwalski et al. Posaconazole: An Oral Triazole with an Extended Spectrum of Activity. Ann Pharmacother.2008; 42: 1429-1438.

3.   Laboranforderung:

In der beleglosen Laboranforderung ist sowohl das Medikament als auch der Abnahmezeitpunkt (Tal/-Spitzenkonzentration) zu präzisieren. Weitere Informationen zu den Analyten entnehmen Sie bitte unserer Homepage im Intranet