Forschungsförderung

Förderzeitraum: 01/10-12/12

Antragsteller: Dr. Claudia Friesen, Institut für Rechtsmedizin, Universität Ulm

Zusammenfassung:
Patienten mit malignen Hirntumoren haben trotz der in den letzten Jahren weltweit durchgeführten Therapieintensivierung weiterhin eine sehr schlechte Prognose. Die Therapieerfolge sind dabei häufig limitiert durch die Resistenzentwicklung. Daher ist es erforderlich, neue Therapiestrategien zu entwickeln, die trotz guter Antitumoraktivität weniger toxisch sind. Im laufenden Teilprojekt entdeckten wir bei unseren Untersuchungen, dass eine defekte Aktivierung der Caspasen, die zur Chemo- und Radioresistenz führt, von der Doppelstrangbruchreparatur abhängig ist. Des Weiteren fanden wir, dass Alpha-Partikel-Emitter gezielt Tumorzellen zerstören und die Chemo- und Radioresistenz durch das Überwinden der Doppelstrangbruchreparatur durchbrechen können. Maligne Hirntumore überexprimieren den Neurokinin Typ 1 Rezeptor. Substanz P bindet an diesen Neurokininrezeptor.  Alpha-Partikel markierte Substanz P scheint ein vielversprechender therapeutischer Ansatz zu sein, gezielt maligne Hirntumore u.a. Glioblastome zu bestrahlen und zu zerstören. Ziel dieses Forschungsprojekt ist die Aufklärung des Zelltodes und der molekularen Mechanismen der Zelltodinduktion, die von Ac-225 und Bi-213 markierte Substanz P in Glioblastomzelllinien, in Glioblastom-Primärkulturen und in der Glioblastomstammzelle induziert werden Diese Forschungsarbeiten sollen dazu beitragen, neue und verbesserte Therapien für Patienten mit malignen Hirntumoren zu entwickeln.

Förderer: Deutsche Krebshilfe e.V.

Förderzeitraum: 10/09-09/12

Antragsteller: Dr. Claudia Friesen, Institut für Rechtsmedizin, Universität Ulm

Zusammenfassung:
Patienten mit malignen Hirntumoren haben trotz der in den letzten Jahren weltweit durchgeführten Therapieintensivierung weiterhin eine sehr schlechte Prognose. Die Therapieerfolge sind häufig limitiert durch Resistenzentwicklung und Therapietoxizität. Daher ist es erforderlich, neue Substanzen und Therapieansätze zu entwickeln, die trotz guter Antitumoraktivität weniger toxisch sind. Die Arbeitsgruppe von Frau Dr. Friesen vom Institut für Rechtsmedizin haben in vorangegangenen Untersuchungen Methadon als zytotoxische Substanz identifiziert, die bei Leukämien, die bei konventionellen Therapien wie Chemotherapie und/oder Strahlung nicht mehr ansprechen, wirksam ist. Entscheidend ist dabei, dass gesunde Blutzellen durch Methadon nicht zerstört werden. Des Weiteren hat sie eine nahezu vollständige Zerstörung von soliden Tumoren u.a. der Glioblastome bei der Kombinationsbehandlung mit therapeutischen Konzentrationen von Chemotherapeutika  und Methadon gefunden. Glioblastome exprimieren Opioidrezeptoren, an die die Opioide binden können. Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist es, unter Verwendung von Opioiden bessere und rationalere Therapien für Hirntumore u.a. der Glioblastome zu entwickeln. In diesem Forschungsprojekt soll die Induktion des Zelltodes, die Aktivierung der molekularen Mechanismen des Zelltodes, die Veränderung des Zellzyklus, der Mitochondrien und des Redoxstatus, die Induktion des DNA-Schadens und der DNA-Reparatur in Glioblastomen nach der Behandlung mit verschiedenen Opioiden wie Methadon, Buprenorphin, Fentanyl, Codein und Morphin untersucht werden. Außerdem sollen die synergistische Wirkung auf die Zerstörung der Glioblastomzellen nach der Behandlung mit Opioiden in der Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika und/oder Strahlung und mit verschiedenen Opioidkombinationen analysiert werden. Des Weiteren sollen die molekularen Mechanismen der Resistenzdurchbrechung durch Opioide in den Glioblastomen aufgeklärt werden. Diese Untersuchungen liefern Erkenntnisse, um bessere und rationalere Therapien für Glioblastome basierend auf den molekularen Mechanismen der Zelltodinduktion als auch der Resistenzdurchbrechung zu entwickeln. Dieses Forschungsprojekt soll die Grundlage für weitere Projekte bilden, in denen Opioide in einer Phase I Studie bei Patienten mit Hirntumoren u.a. der Glioblastomen evaluiert werden sollen.

Siehe Quellen:

• Universitätsklinikum Ulm - Methadon als neuer Ansatz gegen Hirntumoren

• Magazin der Deutschen Krebshilfe Ausgabe 4/2009:

• Methadon als neuer Ansatz gegen Hirntumoren
  

• Pressemitteilung - Deutsche Krebshilfe 01.10.2009

Förderer: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Klinische Forschergruppe (KFO) 167, FR 1712/4-1

Förderzeitraum: 08/07-01/11

Antragsteller: Dr. Claudia Friesen, Institut für Rechtsmedizin, Universität Ulm;  Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Ulm

Zusammenfassung:
Defekte in DNA-Reparatursystemen mit daraus resultierenden Veränderungen der genomischen Stabilität können zu verschiedenen Erkrankungen wie Immundefizienz und Krebs führen und das Ansprechen auf Tumortherapie beeinflussen. DNA-Schädigung/-Reparatur sind durch Modulation von Apoptosesignalwegen mit vermehrtem/verminderten Zelltod assoziiert. Der Zusammenhang zwischen DNA-Einzel/-Doppelstrangbruch/-Reparatur und Aktivierung von Apoptosesignalwegen ist jedoch im Detail nicht verstanden. Im vorgeschlagenen Projekt wird die Wirkung von DNA-Schädigung durch Zytostatika auf die Aktivierung von Apoptosesignalwegen in normalen Lymphozyten, Leukämiezellen sowie in Tumorzellen untersucht. Ziel ist es, das Zusammenspiel zwischen DNA-Reparatursystemen und Apoptoseregulatoren und die gegenseitige Beeinflussung auf molekularer Ebene besser zu verstehen. Da in vielen Tumorzellen Defekte beider Systeme vorliegen, ist zu erwarten, dass die Untersuchungen neue Erkenntnisse über mögliche Therapie-resistenzmechanismen bei Tumorerkrankungen aber auch über gestörte Apoptose-auslösung bei DNA-Reparaturdefekten liefern können.