Prof. Dr. Knippschild

Abb. 1 und 2: Folien zum Vergrößern anklicken

Mitglieder der CK1 Familie phosphorylieren eine Reihe von Proteinen, die Schlüsselfunktionen in zahlreichen zellulären Prozessen wahrnehmen.

Abb. 3: zum Vergrößern anklicken

So sind sie an der Regulation der tageszeit­lichen Rhythmik, des Kerntransports, der DNA-Reparatur und der Chromosomensegregation beteiligt. Zudem spielt CK1 eine wichtige Rolle für die Regulation von Differenzierungs­prozessen, apoptotischen Signaltransduktionswegen und proli­ferativen Prozessen. Bei Differenzierungsprozessen, insbesondere bei der Regulation Wnt- vermittelter Signaltransduktionswege (kanonischer Wnt/ß-Catenin-Signaltransduktionsweg und nicht kanonische Wnt-Signaltransduktionswege) nehmen CK1 Isoformen (CK1α, δ und γ) zahlreiche positive und negative regulatorische Funktionen wahr.

Das Auftreten von Mutationen und/ oder eine Deregulation der CK1 Expression und/oder Aktivität stehen in engem Zusammenhang mit verschiedenen Krankheitsbildern, unter anderem mit neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimer- und Parkinson- Er­krankung, Schlafrhythmusstörungen und Tumorerkrankungen.

Bei mehreren Tumorerkrankungen wurden inzwischen Veränderungen in der Expression verschiedener CK1 Isoformen nachgewiesen. So wurde in Nierenzellkarzinomen eine Stei­gerung der Expression von CK1γ3, in Mammakarzinomen und in duktalen Pankreas­tumoren von CKε und δ und in Chorionkarzinomen von CK1δ beobachtet. Eine Veränderung in der CK1ε Expression konnte zudem kürzlich in hyperproli­ferierendem Kolonepithel nachgewiesen werde. Auch das Auftreten von Mutationen in den ko­dierenden Regionen von CK1 Isoformen konnte in Tumoren nachgewiesen werden. So konnten Fuja and Mitarbeiter verschiedene Mutationen in der kodierenden Region von CK1ε in Tumoren der Brustdrüse nachweisen. Die Analysen adenomatöser Kolonpolypen führte zum Nachweis einer Mutation von Arginin zu Histidin an Position 342 im regulatorischen C-Terminus von CK1δ bei einem Patienten. Dieser Aminosäureaustausch erhöht das onkogene Potential, wodurch die Entwicklung von Adenomen begünstigt wird.

Veränderungen in CK1-abhängigen Signalwegen, u. a. im WNT-Signalweg, sowie Ver­änderungen in den Wechselwirkungen von CK1 mit Tumorsuppressoren und Onkogenen können entscheidend zur Entstehung von Tumoren beitragen. In diesem Zusammenhang ist erwähnenswert, dass CK1 sowohl p53 als auch MDM2 phosphoryliert und dadurch deren Interaktionen und Funktionen modulieren kann.

Abb. 5: zum Vergrößern anklicken - © 2005, Knippschild at al. Oncologie

Zusätzlich tragen auch die antiapoptotischen Wirkungen von CK1 zur Tumorgenese bei. So wird durch CK1 vermittelte Phosphorylierung des Tumornekroserezeptors p75 der über diesen Rezeptor ver­mittelte Apoptosesignalweg inhibiert. Die Resistenz gegenüber einer TRAIL induzierten Apoptose scheint durch CK1 abhängige Phosphorylierung von Proteinen des „death inducing signaling complexes (DISC)“ zurückzuführen zu sein. In der FAS-vermittelten Apoptose ist in Typ II Zellen die Resistenz darauf zurückzuführen, dass CK1 Bid phosphoryliert und dadurch die proteolytische Spaltung von Bid inhibiert. Dies hat zur Folge, dass keine Aktivierung des apoptotischen Mitrochondrien-abhängigen Signalweges erfolgt. Außerdem unterdrückt CK1 die Retinoid­rezeptor X (RXR) vermittelte Apoptose. Der Wirkungsmecha­nismus ist im Einzelnen noch nicht aufgeklärt. Es wird jedoch angenommen, dass Sequestrierung des phosphorylierten RXR-CK1 Komplexes in granulären Chroma­tinabschnitten die Ursache der Inhibition RXR-vermittelter Apoptoseprozesse darstellt.

Wegen ihrer Beteiligung an der Genese maligner Tumoren sind Mitglieder der CK1 Fa­milie potentielle Zielproteine einer pharmakologischen Inhibition. Dies führte zur Entwicklung mehrerer ATP-Analoga, die bereits in sehr geringen Konzentrationen die Aktivität von CK1 Isoformen inhibieren (z. B. CKI-7, IC261, D4476, PF-760462). Die Wirksamkeit einiger dieser Substanzen wurde bereits in Tiermodellen nachgewiesen.

2. Forschungsschwerpunkte

Seit mehreren Jahren analysiert meine Arbeitsgruppe die Funktion und Regulation von Mitgliedern der CK1 Familie, insbesondere von CK1δ. Schwerpunkte bzw. wesentliche Fragen sind

(1.) der Einfluss einer CK1 vermittelten Phosphorylierung von Tumor­suppressoren und Onkogenen auf deren Funktionen,

(2.) die Rolle von CK1δ in der Regulation von Membrantransportprozessen, der Mikrotubuli- und Spindeldynamik und der Apoptose,

(3.) die Identifikation neuer Interaktionspartner von CK1 sowie die funktionelle Cha­rakterisierung dieser Interaktionen,

(4.) der Einfluss der „site-spezifischen“ Phosphorylierung auf die Aktivität von CK1δ durch zelluläre Kinasen und

(5.) die Bedeutung von CK1 in der Tumorgenese sowie der Nachweis von Verän­derungen in der Expression und/oder Aktivität von CK1 in Tumoren