Anästhesiologie
Inhaltsverzeichnis
Alterungskorrelierte Prozesse der UVA-induzierten Hautkarzinogenese
Gefördert durch das Bundesministerium für Forschung und Bildung im Rahmen des Forschungsnetzwerk Biologische Wirkung von UV-Strahlung -
Bedeutung von UVA für Hautkrebs und Hautalterung
Rolle der antioxidativen Abwehr bei der UVA-induzierten Karzinogenese Im Rahmen der Hypothese, dass oxidativer Stress kausal an der UVA-induzierten Karzinogenese beteiligt ist, soll die Wirkung von kontinuierlichem oxidativen Stress durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) auf zentrale zelluläre Schutz- und Reparatursysteme untersucht werden. Ziel ist es, zu prüfen, ob oxidativer Stress zu einer gestörten zellulären Homöostase in vitro und letztendlich zu einer gesteigerten Tumor-Suszeptibilität in vivo führen kann.
In einem Maus-Modell der konditional defizienten Mangansuperoxiddismutase (SOD2) als zentralem antioxidativem Tumorsuppressor-Gen soll die Wirkung der verminderten Stress-Antwort auf die ROS-abhängige Induktion und Reparatur von mutagenen DNA-Läsionen nach UV-Bestrahlung in Zellen der Haut untersucht werden. Es soll geprüft werden, ob SOD2 defiziente Zellen nach UVA-Bestrahlung verstärkt DNA-Läsionen akquirieren und ob Schäden langsamer repariert werden. Langfristig ist vorgesehen, der Frage nachzugehen, ob andauernder oxidativer Stress in den konditional SOD2 defizienten Mäuse zu einer verstärkten Tumor-Suszeptibilität nach chronischer UV-Exposition führt.
Analyse der Synergien zwischen Seneszenz und Neoplasien - Identifizierung zellulärer Signalwege in vitro
Für Tumor-Initiation, Promotion und Progression bei Prostata- und Mamma-Karzinom wurde die wesentliche Bedeutung des stromalen Bindegewebes und des residenten Fibroblasten in den letzten Jahren herausgearbeitet. Für die UV-induzierten Neoplasien der Haut ist die Bedeutung des stromalen Bindegewebes und des dermalen Fibroblasten bei der Initiation und Promotion von Hauttumoren wenig untersucht, während die Aktivierung des Stroma durch epitheliale Hauttumoren intensiv bearbeitet wurde. Es ist vorgesehen, die Interaktionen von dermalen Fibroblasten mit vorgeschädigten epidermalen Keratinozyten zu untersuchen und die Stroma-Tumor Interaktionen bei der UV-abhängigen Karzinogenese von Hautzellen näher zu charakterisieren.
In den Modellystemen replikativ seneszenter und Stress-induziert seneszenter Fibroblasten in Kokultur mit epidermalen benignen und premalignen Zellen mit und ohne Defizienzen in der Tumorsuppressor-Expression sollen Mediatoren und Signalwege des Tumor-fördernden Mikromilieus mit zellbiologischen und biochemischen Methoden charakterisiert und identifiziert werden.
Der genetische Ansatz wird komplementiert durch zellbiologische Untersuchungen zur möglichen Bedeutung der zellulären Seneszenz als Tumor-fördernder Faktor. Dazu werden mit der als photodermatologische Therapie etablierten und angewendeten PUVA (Psoralen plus UVA) Behandlung oder durch repetitive UVB-Bestrahlung Fibroblasten in eine frühzeitige Seneszenz überführt und ihr Einfluss auf epidermale Keratinozyten und die Homöostase des epidermal-dermalen Mikromilieus analysiert. Der Wachstumsarrest der Fibroblasten mit vorzeitiger zellulärer Seneszenz verhindert die Transformation der Fibroblasten und könnte aber andererseits zu einem Tumor-fördernden Mikromilieu für die epidermalen Keratinozyten führen. In dem Modell des Ausfalls der primären antioxidativen Abwehr durch das Ausschalten der SOD2 soll weiterhin der Frage nachgegangen werden, ob das Tumor-fördernde Mikromilieu durch die vorzeitige Alterung der Fibroblasten nach SOD2-Defizienz in vivo moduliert wird.
Bedeutung von CD18 bei der Signalverarbeitung und Differenzierung der Wundheilung der Haut
Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Sonderforschungsbereichs SFB497: Signale und Signalverarbeitung bei der zellulären Differenzierung
Die Bedeutung der ß2 (CD11a/CD18, CD11b/CD18, CD11c/CD18, CD11d/ CD18) für interzelluläre und intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden bei Differenzierung von Myofibroblasten im Rahmen der Wundheilung wurde und soll weiterhin in-vitro und in-vivo mittels zellbiologischer, biochemischer und genetischer Ansätze an etablierten beziehungsweise noch zu etablierenden Mausmodellen charakterisiert werden. Zu diesem Zweck haben wir in der letzten Förderperiode zunächst die CD18-komplett-defiziente Mauslinie untersucht, die einen zum Leukozyten-Adhäsions-Defizienz-Syndrom-1 des Menschen vergleichbaren Phänotyp mit schweren Wundheilungsstörungen aufweist. In Experimenten sind wir den Mechanismen der verzögerten Wundkontraktion nachgegangen. Dabei wurde deutlich, dass die Abwesenheit von CD18 auf Neutrophilen einerseits zu einer nahezu vollständig fehlenden Auswanderung der Neutrophilen aus den Gefäßen ins Wundbett, zu einer verzögerten Apoptose (Weinmann et al. 2003) und zu einer stark herabgesetzten Phagozytose apoptotischer, CD18-defizienter Neutrophile durch Makrophagen führt. Hierdurch kommt es zur Persistenz eines proinflammatorischen Zytokinmilieus (IL-6, TNF-a, IL-1) und einer Defizienz des Transformierenden Wachstumsfaktors-ß1 (TGF-ß1). Injektion von exogenem, rekombinantem TGF-ß1 in die Wundränder der CD18-defizienten Mäuse führte zum vollständigen Ausgleich der verzögerten Wundheilung, die hinsichtlich der Wundgröße und der Anzahl der Myofibroblasten der Wundkontraktion von Wildtyp-Tieren entsprach (Peters et al. 2005, in Revision). In der nächsten Antragsperiode ist vorgesehen, der unerwartet zentralen Bedeutung der CD18-defizienten Neutrophilen, aber auch anderer Zellspezies bei der verminderten TGF-ß1-Freisetzung und verzögerten Wundkontraktion durch Myofibroblasten nachzugehen. Dafür sollen Neutrophile durch Injektion des GR1-Antikörpers vor Verwundung gezielt depletiert werden und unabhängig davon durch Injektion von apoptotischen CD18-defizienten oder Wildtyp-Neutrophilen in die Wundränder von CD18null-Mäusen untersucht werden, ob die Wundkontraktion beeinflusst werden kann. Inhaltlich damit in engem Zusammenhang stehend werden wir die Signalwege der CD18-vermittelten Adhäsion, Phagozytose und TGF-ß-Freisetzung näher charakterisieren (Kooperation mit Prof. Fischer, Teilprojekt C6 und Prof. Nienhaus, Zentralprojekt). Um der Frage nachzugehen, ob ß2-Integrine auch an der Migration und Differenzierung von kürzlich identifizierten Myofibroblastenvorläufern beteiligt sind, werden den weiblichen GFP-überexprimierenden athymischen (nu/nu) Mäusen vor der Verwundung CD18-kompetente oder defiziente CD34+ Stammzellen männlicher Spendertiere in die Schwanzvene injiziert und diese mittels a-SMA-Gegenfärbung, und gegebenenfalls FISH mit einer Y-Chromosomen Sonde, im Wundbett nachgewiesen. In einem unabhängigen Ansatz haben wir mit der Generierung einer gefloxten CD18-Mutante mit späterer zellspezifischer Deletion des für die extrazelluläre Domäne wesentlichen Exons 3 begonnen und die Konstrukte in embryonale Stammzellen und Blastozysten eingebracht. Dieses Vorgehen wird weitere wichtige Einblicke in die zellspezifischen CD18-abhängigen Signalwege und deren Bedeutung bei Wundheilungsstörungen erlauben.
Bedeutung von ß2-Integrinen (CD18) bei der polygenen psoriasiformen Dermatitis des PL/J Mausstammes
Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft im Rahmen des Normalverfahrens
Die Bedeutung der gemeinsamen β-Kette (CD18) der β2-Integrine (CD11/CD18) soll bei immunologisch und nicht-immunologisch vermittelten Entzündungsprozessen der Haut mittels zellbiologischer und genetischer Ansätze an zwei Mausmodellen untersucht werden. Dazu werden eine Mausmutante mit auf 10% der Wildtypkontrolle verminderter CD18-Expression (CD18) sowie eine CD18-Nullmutante (CD18null) verwendet. Bei Mäusen des PL/J-Inzuchtstammes, die die CD18hypo Mutation tragen, findet sich ein der Psoriasis vulgaris des Menschen ähnlicher Phänotyp – nicht aber bei PL/J-Mäusen mit der CD18null Mutation und auch nicht bei CD18hypo Mäusen anderer Inzuchtstämme (C57BL/6J, 129/Sv, Skh-1). Umfangreiche Rückzuchtexperimente mit Mikrosatellitenanalysen über das gesamte Genom und anschließenden Kopplungsanalysen in der letzten Antragsperiode haben gezeigt, dass zusätzlich zur CD18hypo Mutation zwei Genorte auf Chromosom 10 und ein Genort auf Chromosom 6 eine signifikante Kopplung mit Schweregrad und Zeitpunkt des Auftretens der Erkrankung aufweisen.
Auf der anderen Seite bleibt für die Interpretation der Daten des genetischen Ansatzes auch das zellbiologische Verständnis bestimmter physiologischer und pathophysiologischer Zusammenhänge unerlässlich. In einem zweiten Schwerpunkt sollen deshalb ergänzend CD18-abhängige Mechanismen und Gendosiseffekte bei der intrathymischen Thymozytenselektion sowie bei der peripheren Regulation von Toleranz der autoimmun-vermittelten psoriasiformen Dermatitis charakterisiert werden.
Functional analysis of evolutionarily conserved mechanisms of ageing based on advanced proteome analysis
Gefördert durch die Europäische Union im Rahmen des Integrated Project PROTEOMAGE
Our understanding of the cellular and molecular mechanisms underlying aging has increased tremendously in the last years. Nevertheless, this knowledge has been hampered by the large gap between in-vitro data and the in-vivo situation in mammals like human or mouse. The endpoints of their proliferative life in-vitro and the underlying molecular mechanisms have been studied intensively for many cell types including fibroblasts, keratinocytes or endothelial cells. In addition, genetic analyses in model systems like C. elegans, D. melanogaster, Podospera anserina and S. cerevisiae have enhanced our understanding of molecular pathways involved in the aging process. The transfer of this knowledge from these systems to aging of mouse and human tissues and organs is, however, rather limited. Therefore studies on aging of the skin offer many advantages like accessibility of this organ and the analysis by non-invasive techniques. In addition, there is accumulating evidence that mechanisms in skin aging are relevant for other organs including the cardio-vascular system, bone, joints and the brain.
The notion that ROS are involved in cellular senescence, intrinsic and extrinsic aging comes from several models in cell biology, naturally occurring genetic disorders and transgenic organisms. The hypothesis that oxidative metabolism drives the aging process was developed by Harman and is based on the observation that about two percent of oxygen taken up is chemically reduced in the mitochondria by the addition of single electrons, which are subsequently converted into ROS. The natural shift towards a more prooxidant state in intrinsically aged skin can be significantly enhanced following UV-irradiation.
In the first project, we will address the effect of a new, until now unknown gene involved in longterm enhanced concentrations of reactive oxygen species driving cellular aging that we have recently identified under conditions of stress-induced premature senescence in fibroblasts after a single exposure of fibroblasts to a combined therapy with psoralen and UVA irradiation.
In the second project, we will address the question whether the enzym manganese superoxiddismutase, the first line of antioxidative defense, is causally involved in tissue and organismic aging.
Characterization of MSCs on different inflammatory cell populations and functions required for physiological wound healing
Gefördert durch die Europäische Union im Rahmen des Integrated Projects CASCADE: Cultivated Adult Stem Cells Alternative for Damaged tissuE
Characterization of MSCs on different inflammatory cell populations and functions required for physiological wound healing
Even though there are first indications that crude autologous treatment with bone marrow cells on non-healing wounds resulted in healing of these so far untreatable wounds which had persisted for more than 4 years the specific role of MSCs present in bone marrow preparations have not yet been addressed in detail. This may be due to the fact that the microenvironment of chronic venous leg ulcers is hostile and has not been studied in sufficient detail to propose MSCs therapy. In addition, there is only scarce knowledge on the impact of MSCs on particular inflammatory cells in the context of chronic wounds. In particular macrophages are essential for normal wound healing.
Macrophages are the prominen t fraction of inflammatory cells in early phases of chronic venous leg ulcers. However, their role and potential dysregulation has not yet been clarified. Among several possibilities, the most likely is that macrophages, for whatever reasons, are persistently recruited and activated to release a variety of tissue repair impairing substances such as NO and pro-inflammatory cytokines.
We plan to investigate whether MSCs may have any impact on neutrophil-macrophage interaction which is essential for physiological wound healing and heavily disturbed in impaired tissue repair. Apoptosis of neutrophils is particularly important for macrophage ingestion of apoptotic neutrophils and subsequent release of transforming growth factor beta 1 (TGF-β1), and there is increasing evidence for a reduced availability of this growth factor in chronic venous leg ulcers. As MSCs are capable to produce TGF-β1, an important mediator of apoptosis, it will be of particular interest to investigate whether MSCs modulate apoptosis of neutrophils, thus enhancing their uptake by macrophages and subsequent amplified TGF-β1 secretion.
MSCs have been shown to exert direct immunoregulatory effects on antigen presenting cells by circumventing their activation and maturation but instead inducing a tolerogenic state in the context of specific immune toleranc. As there is no information on the interactions between MSCs and macrophages, we would like to test the effect of MSCs in disturbed macrophage behaviour, as occurring in chronic venous leg ulcers.
MSCs are resistant to reactive oxygen and nitrogen species or even differentiate under pro-oxidative conditions. Thus, there is some evidence that MSCs-based therapy may combat the aggressive microenvironment in chronic wounds. MSCs cultures supplemented with wound fluids derived from chronic venous leg ulcers, pro-oxidative agents, pro-inflammatory cytokines or bacterial products are established. By means of these experimental conditions, we will test the hypothesis whether MSCs maintain their capacity to survive (apoptosis, necrosis), proliferate (proliferation assays), differentiate (α-SMA expression) and release immunomodulatory factors such as TGF-β1 or IL-10. Collectively, these experiments will be suitable to assess the role of MSCs in distinct phases of tissue repair and to evaluate their impact for future therapeutic interventions of impaired wound healing or wounds which do not heal.
Characterization of the hostile microenvironment of chronic venous leg ulcers to establish a standardized clinical setting for the treatment of chronic venous leg ulcers with MSCs
Chronic venous leg ulcers fail to progress through the normal stages of wound repair involving inflammation, granulation tissue formation and remodelling. Instead they remain in a chronic inflammatory state with little signs of healing. There is increasing evidence that the persistence of a low grade inflammatory state with accumulation of activated neutrophils and macrophages in conjunction with increased deposition of iron in the ulcer tissue play a central role in the generation of the hostile pro-oxidant microenvironment in chronic venous leg ulcers. However, in vivo evidence for a pro-oxidative and pro-nitrosative scenario is lacking and the molecular mechanisms underlying and perpetuating this damaging microenvironment are poorly understood. Also it is unclear whether fibroblasts adjacent to the ulcer are severely damaged and irreversibly senescent. In order to successfully develop a strategy to implement MSC-based therapies in chronic venous leg ulcers, a more detailed knowledge on the above addressed questions is mandatory.
We feel that the in vivo proof of oxidative and nitrosative damage and further insight in how this damage clinically translates into the non-healing state of wounds represents the required molecular base to develop a meaningful protocol for novel MSCs-based strategies.
These considerations would make mesenchymal stem cells with their inflammation suppressing properties a promising target for the development of novel therapies for chronic venous leg ulcers, as there is hope that MSCs could favourably influence the aggressive microenvironment and most likely restore the proliferation deficit of mesenchymal fibroblasts in chronic wounds.
We are confident that these anticipated strategies will provide us with a solid base for MSCs therapy in non-healing chronic leg ulcers.
Ausgewählte Literatur Prof. Dr. Scharffetter-Kochanek - Originalarbeiten / Übersichten und Buchbeiträge
Lebedev A, Scharffetter-Kochanek K, Iben S (2008) Truncated Cockayne syndrome B protein represses elongation by RNA polymerase I.
J Mol Biol [accepted]
Wenzel P, Schuhmacher S, Kienhöfer J, Müller J, Hortmann M, Oelze M, Schulz E, Treiber N, Kawamoto T, Scharffetter-Kochanek K, Münzel T, Bürkle A, Bachschmid MM, Daiber A (2008) MnSOD and ALDH-2 deficiency increase mitochondrial oxidative stress and aggravate agedependent vascular dysfunction.
Cardiovascular Res [accepted]
Lutomska A, Lebedev A, Scharffetter-Kochanek K, Iben S (2008) The transcriptional response to distinct growth factors is impaired in Werner syndrome cells.
Exp Gerontol [accepted]
Hunzelmann N, Genth E, Krieg T, Lehmacher W, Melchers I, Meurer M, Moinzadeh P, Müller-Ladner U, Pfeiffer C, Riemekasten G, Schulze-Lohoff E, Sunderkoetter C, Weber M, Worm M, Klaus P, Rubbert A, Steinbrink K, Grundt B, Hein R, Scharffetter-Kochanek K, Hinrichs R, Walker K, Szeimies RM, Karrer S, Müller A, Seitz C, Schmidt E, Lehmann P, Foeldvári I, Reichenberger F, Gross WL, Kuhn A, Haust M, Reich K, Böhm M, Saarl P, Fierlbeck G, Kötter I, Lorenz HM, Blank N, Gräfenstein K, Juche A, Aberer E, Bali G, Fiehn C, Stadler R, Bartels V (2008) The registry of the German Network for Systemic Scleroderma: frequency of disease subsets and patterns of organ involvement.
Rheumatology (Oxford) [e-pub online 2008 May 31]
Briganti S, Wlaschek M, Hinrichs C, Bellei B, Flori E, Treiber N, Iben S, Picardo M, Scharffetter-Kochanek K (2008) Small molecular antioxidants effectively protect from PUVA-induced oxidative stress responses underlying fibroblast senescence and photoaging.
Free Radic Biol Med [e-pub online 2008 May 17]
Wang H, Peters T, Sindrilaru A, Kess D, Oreshkova T, Yu X-Z, Seier AM, Schreiber H, Wlaschek M, Blakytny R, Röhrbein J, Schulz G, Weiss JM, Scharffetter-Kochanek K (2008) TGF-ß-dependent suppressive function of regulatory T-cells requires CD18 wild-type levels in a psoriasis murine model.
J Clin Invest [e-pub online 2008 June 2]
Wischermann K, Popp S, Moshir S, Scharfetter-Kochanek K, Wlaschek M, de Gruijl F, Hartschuh W, Greinert H, Volkmer B, Faust A, Rapp A, Schmezer P, Boukamp P (2008) UVA radiation causes DNA strandbreaks, chromosomal aberrations and tumorigenic transformation in HaCaT skin keratinocytes.
Oncogene [epub online 2008 March 31]
Wang H, Kess D, Lindqvist A-KB, Peters T, Sindrilaru A, Wlaschek M, Blakytny R, Holmdahl R, Scharffetter-Kochanek K (2008) A 9-cM interval of chromosome 10 controls the T-cell-dependent psoriasiform skin disease and arthritis in a murine psoriasis model.
J Immunol 180:5520-5529
Liang Y, Liu C, Djeu JY, Zhong B, Peters T, Scharffetter-Kochanek K, Anasetti C, Yu XZ (2008) {beta}2 integrins separates graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia effect.
Blood 111:954-962 Schymeinsky J, Then C, Sindrilaru A, Gerstl R, Jakus Z, Tybulewicz VL, Scharffetter-Kochanek K, Walzog B (2007) Syk-Mediated Translocation of PI3Kdelta to the Leading Edge Controls Lamellipodium Formation and Migration of Leukocytes.
PLoS ONE 2007 Nov 7;2(11):e1132
Borlon C, Debacq-Chainiaux F, Hinrichs C, Scharffetter-Kochanek K, Toussaint O, Wlaschek M (2007) The gene expression profile of psoralen plus UVA-induced premature senescence in skin fibroblasts resembles a combined DNA-damage and stress-induced cellular senescence response phenotype.
Exp Gerontol 42:911-923
Schneider LA, Hinrichs R, Scharffetter-Kochanek K (2007) [Indications for UVB-phototherapy.]
Dtsch Med Wochenschr 20:888-891
Schneider LA, Wlaschek M, Dissemond J, Scharffetter-Kochanek K (2007) Examples for the importance of radiophysical measurements in clinical phototherapy.
J Dtsch Dermatol Ges 5:384-9
Chiriac M, Roesler J, Sindrilaru A, Scharffetter-Kochanek K, Zilikens D, Sitaru C (2007) NADPH oxidase is required for neutrophil-dependent autoantibody-induced tissue damage.
J Pathol 212:56-65
Elsner P, Holzle E, Diepgen T, Gether-Beck S, Honigsmann H, Krutmann J, Scharffetter-Kochanek K, Schwarz T, Luger T (2007) Recommendation: daily sun protection in the prevention of chronic UV-induced skin damage.
J Dtsch Dermatol Ges 5:166-173
Dorn T, Kuhn U, Bungartz G, Stiller S, Bauer M, Ellwart J, Peters T, Scharffetter-Kochanek K, Semmrich M, Laschinger M, Holzmann B, Klinkert WE, Straten PT, Kollgaard T, Sixt M, Brakebusch C (2007) RhoH is important for positive thymocyte selection and T cell receptor signaling.
Blood 109: 2346-2355
Sindrilaru A, Seeliger S, Ehrchen J, Peters T, Roth J, Scharffetter-Kochanek K, Sunderkötter C (2007) Site of blood vessels damage and relevance of CD18 in a murine model of immune complex-mediated vasculitis.
J Invest Dermatol. 127:447-454
Varga G, Balkow S, Wild MK, Stadtbaeumer A, Krummen M, Rothoeft T, Higuchi T, Beissert S, Wethmar K, Scharffetter-Kochanek K, Vestweber D, Grabbe S (2007) Active MAC-1 (CD11b/CD18) on DC is inhibitory for full T cell activation.
Blood 109:661-9
Schneider LA, Dissemond J, Schwamborn E, Wlaschek M, Brenneisen P, Scharffetter-Kochanek K (2006) Tirilazad amelioriates extracellular effects of photooxidative stress by sealing the membrane of UVA irradiated human dermal fibroblasts.
Eur J Dermatol 16:530-6
Mollnau H, Wenzel P, Oetze M, Treiber N, Pautz A, Schulz E, Schuhmacher S, Reifenberg K, Stalleicken D, Scharffetter-Kochanek K, Kleinert H, Munzel T, Daiber A (2006) Mitochondrial oxidative stress and nitrate tolerance – comparison of nitroglycerine and pentaeritrithyl tetranitrate in in Mn-SOD+/- mice.
BMC Cardiovascular Disorders 6: 44
Bickenbach J, Kulesz-Martin M, Clark R, Scharffetter-Kochanek K (2006) Highlights of clinician/scientist translational discussion session.
J Invest Dermatol 126 Suppl:140-1
Ressler S, Bartkova J, Niederegger H, Bartek J, Scharffetter-Kochanek K, Jansen-Dürr P, Wlaschek M (2006) p16INK4a qualifies as a robust biomarker of cellular aging in human skin.
Aging Cell 5:379-390
Kess D, Lindqvist AKB, Peters T, Zamek J, Wang H, Nischt R, Broman KW, Blakytny R, Krieg T, Holmdahl R, Scharffetter-Kochanek K (2006) Identification of susceptibility loci for the psoriasiform skin disease in a murine psoriasis model.
J Immunol 177:4612-9
Schymeinsky J, Sindrilaru A, Frommhold D, Sperandio M, Gerstl R, Then C, Mocsai A, Scharffetter-Kochanek K, Walzog B (2006) The Vav binding site of the non-receptor tyrosine kinase Syk at Tyr 348 is critical for {beta}2 integrin (CD11/CD18)-mediated neutrophil migration.
Blood 108:3919-27
Peters T, Bloch W, Wickenhauser C, Tawadros S, Oreshkova T, Sindrilaru A, Kess D, Krieg T, Müller W, Scharffetter-Kochanek K (2006) Terminal B cell differentiation is skewed by deregulated interleukin-6 secretion in beta2 integrin-deficient mice.
J Leukoc 80:599-607
Stratis A, Pasparakis M, Rupec RA, Markur D, Hartmann K, Scharffetter-Kochanek K, Peters T, van Rooijen N, Krieg T, Haase I (2006) Pathogenic role for skin macrophages in a mouse model of keratinocyte-induced psoriasis-like skin inflammation.
J Clin Invest 116:2094-2104
Wang H, Peters T, Kess D, Sindrilaru A, Oreshkova T, Van Rooijen N, Stratis A, Sunderkoetter C, Wlaschek M, Haase I, Scharffetter-Kochanek K (2006) Activated macrophages play an essential role in a T cell-dependent murine psoriasis model.
J Clin Invest 116:2105-2114
Schneider LA, Bloch W, Kopp K, Hainzl A, Rettberg P, Wlaschek M, Horneck G, Scharffetter-Kochanek K (2006) 8-Isoprostane is a dose-related biomarker for photo-oxidative ultraviolet (UV) B damage in vivo: a pilot study with personal UV dosimetry.
Brit J Dermatol 154:1147-54
Huber MA, Kraut N, Schweifer N, Dolznig H, Peter RU, Schubert RD, Scharffetter-Kochanek K, Pehamberger H, Garin-Chesa P(2006) Expression of stromal cell markers in distinct compartments of human skin cancers.
J Cutan Pathol 33:145-55
Schneider LA, Dissemond J, Brenneisen P, Hainzl A, Briviba K, Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K (2006) Adaptive cellular protection against UVA-1-induced lipid peroxidation in human dermal fibroblasts shows donor-to-donor variability and is glutathione dependent.
Arch Dermatol Res 297:324-328
Schruefer R, Sulyok S, Schymeinsky J, Peters T, Scharffetter-Kochanek K, Walzog B (2006) The Proangiogenic Capacity of Polymorphonuclear Neutrophils Delineated by Microarray Technique and by Measurement of Neovascularization in Wounded Skin of CD18-Deficient Mice.
J Vasc Res. 43:1-11
Daiber A, Oelze M, Sulyok S, Coldewey M, Schulz E, Treiber N, Hink U, Mulsch A, Scharffetter-Kochanek K, Munzel T. (2005) Heterozygous Deficiency of Manganese Superoxide Dismutase in Mice (Mn-SOD+/-) as a Novel Approach to Assess the Role of Oxidative Stress for the Development of Nitrate Tolerance.
Mol Pharmacol 68:579-588
Peters T, Hinrichs R, Hinz B, Holzwarth K, Menke A, Al-Azeeh E, Sulyok S, Walzog B, Oreshkova T, Sindrilaru A, Renkl A, Sunderkötter C, Wlaschek M, Krieg T, Scharffetter-Kochanek K (2005) Wound-healing defect of CD18-/- mice due to a decrease in TGF-beta1 and myofibroblast differentiation.
EMBO J 24:3400-10
Pabst O, Peters T, Czeloth N, Bernhardt G, Scharffetter-Kochanek K, Förster R (2005) Egress of newly generated plasma cells from peripheral lymph nodes depends on beta2-integrin.
J Immunol 174:7492-5
Strassburger M, Bloch W, Sulyok S, Schueller J, Keist AF, Schmidt A, Wenk J, Peters T, Wlaschek M, Lenart J, Krieg T, Hafner M, Kümin A, Werner S, Müller W, Scharffetter-Kochanek K (2005) Heterozygous deficiency of manganese superoxide dismutase results in severe lipid peroxidation and spontaneous apoptosis in murine myocard in vivo. Free Rad Biol Med 38:1458-70
Chavakis E, Aicher A, Heeschen C, Sasaki KI, Kaiser R, El Makhfi N, Urbich C, Peters T, Scharffetter-Kochanek K, Zeiher AM, Chavakis T, Dimmeler S. (2005) Role of {beta}2-integrins for homing and neovascularization capacity of endothelial progenitor cells.
J Exp Med 201:63-72
Ehrchen J, Sindrilaru A, Grabbe S, Schonlau F, Schlesiger C, Sorg C, Scharffetter-Kochanek K, Sunderkotter C. (2004) Senescent BALB/c mice are able to develop resistance to Leishmania major infection.
Infect Immun 72:5106-14 Wenk J, Schüller J, Hinrichs C, Syrovets T, Azoitei N, Podda M, Wlaschek M, Brenneisen P, Schneider LA, Sabiwalsky A, Peters T, Sulyok S, Dissemond J, Schauen M, Krieg T, Wirth T, Simmet T, Scharffetter-Kochanek K (2004) Overexpression of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase in human dermal fibroblasts abrogates UVA-induced expression of interstitial collagenase/matrix-metalloproteinase-1 by suppression of phosphatidylcholine hydroperoxide-mediated NFkappa B activation and interleukin-6 release.
J Biol Chem 279:45634-42
Hafner M, Wenk J, Nenci A, Pasparakis M, Scharffetter-Kochanek K, Smyth N, Peters T, Kess D, Holtkotter O, Shephard P, Kudlow JE, Smola H, Haase I, Schippers A, Krieg T, Muller W (2004) Keratin 14 Cre transgenic mice authenticate keratin 14 as an oocyte-expressed protein.
Genesis 38:176-81
Dissemond J, Schneider LA, Wlaschek M, Brauns TC, Goos M, Scharffetter-Kochanek K (2003) The lazaroid tirilazad is a new inhibitor of direct and indirect UVA-induced lipid peroxidation in human dermal fibroblasts.
Arch Dermatol Res 295:287-292
Dissemond J, Weimann TK, Schneider LA, Schneeberger A, Scharffetter-Kochanek K, Goos M, Wagner SN (2003) Activated neutrophils exert antitumor activity against human melanoma cells: Reactive oxygen species-induced mechanisms and their modulation by granulocyte-macrophage-colony-stimulating factor.
J Invest Dermatol 121:936-938
Kess D, Peters T, Zamek J, Wickenhauser C, Tawadros S, Loser K, Varga G, Grabbe S, Nischt R, Sunderkötter C, Müller W, Krieg T, Scharffetter-Kochanek K (2003) CD4+ T cell associated pathophysiology critically depends on CD18 gene dose effects in a murine model of psoriasis.
J Immunol 171: 5697-5706
Brenneisen P, Blaudschun R, Gille J, Schneider L, Hinrichs R, Wlaschek M, Eming S, Scharffetter-Kochanek K (2003) Essential role of an AP-2/Sp1 cluster in the ultraviolet-B-mediated induction of the human vascular endothelial growth factor in HaCaT keratinocytes.
Biochem J 369:341-349
Dissemond J, Schneider LA, Brenneisen P, Briviba K, Wenk J, Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K (2003) Protective and determining factors for the overall lipid peroxidation in ultraviolet A1-irradiated fibroblasts: in vitro and in vivo investigations.
Brit J Dermatol 149: 341-349
Ma W, Hommel C, Brenneisen P, Peters T, Smit N, Sedivy J, Scharffetter-Kochanek K, Wlaschek M (2003) Long-term growth arrest of PUVA-treated fibroblasts in G2/M in the absence of either p16INK4a, p21CIP or p53.
Exp Dermatol 12: 629-637
Weinmann P, Scharffetter-Kochanek K, Forlow SB, Peters T, Walzog B (2003) A role for apoptosis in the control of neutrophil homoeostasis in the circulation: insight from CD18-deficient mice.
Blood 15:739-46
Blaudschun R, Sunderkötter C, Brenneisen P, Hinrichs R, Peters T, Schneider LA, Hunzelmann N, Scharffetter-Kochanek K (2002) Vascular endothelial growth factor causally contributes to the angiogenic response upon UVB-irradiation in vivo.
Brit J Dermatol146: 581-587
Brenneisen P, Scharffetter-Kochanek K, Sies H (2002) Ultraviolet-B irradiation and matrix metalloproteinases: From induction via signaling to initial events.
Ann N Y Acad Sci 937: 31-43
Brenneisen P, Wlaschek M, Schwamborn E, Schneider LA, Ma W, Sies H, Scharffetter-Kochanek K (2002) Activation of protein kinase CK2 is an early step in the ultraviolet B-mediated increase in interstitial collagenase (matrix-metalloproteinase-1; MMP-1) and stromelysin–1 (MMP-3) protein levels in human dermal fibroblasts.
Biochem J 365: 31-40
Dissemond J, Brenneisen P, Peters T, Wlaschek M, Klein P, Hinrichs R, Scharffetter-Kochanek K (2002) beta2 integrin mediated adherence does not modulate superoxide anion release from neutrophils and subsequent lipid peroxidation of surrounding fibroblasts.
Brit J Dermatol 147: 401-402
Grabbe S, Beissert S, Pendl G, Steinert M, Roters B, Sunderkötter C, Luger TA, Schwarz T, Scharffetter-Kochanek K (2002) beta2 integrins are required for skin homing of primed T cells but not for priming naive T cells.
J Clin Invest 109: 183-192
Ma W, Wlaschek M, Brenneisen P, Schneider LA, Hommel C, Hellweg C, Sauer H, Wartenberg M, Herrmann G, Meewes C, Boukamp P, Scharffetter-Kochanek K (2002) Human dermal fibroblasts escape from the long-term phenocopy of senescence induced by psoralen photoactivation.
Exp Cell Res 274: 299-309
Naderi-Hachtroudi L, Peters T, Brenneisen P, Meewes C, Hommel C, Razi-Wolf Z, Schneider LA, Schuller J, Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K (2002) Induction of manganese superoxide dismutase in human dermal fibroblasts: a UV-B-mediated paracrine mechanism with the release of epidermal interleukin 1 alpha, interleukin 1 beta, and tumor necrosis factor alpha.
Arch Dermatol 138: 1437-9
Seeland U, Haeuseler C, Hinrichs R, Rosenkranz S, Pfitzner T, Scharffetter-Kochanek K, Bohm M (2002) Myocardial fibrosis in transforming growth factor-beta1 (TFG-beta1) transgenic mice is associated with inhibition of interstitial collagenase.
Eur J Clin Invest 32: 295-303
Tantcheva-Poor I, Servera-Llaneras M, Scharffetter-Kochanek K (2001) Liver cytochrome P450 CYP1A2 is markedly inhibited by systemic but not by bath PUVA in dermatological patients.
Brit J Dermatol 144: 1127-1132
Willeke T, Scharffetter-Kochanek K, Gaethgens P, Walzog B (2001) A role for beta(2) integrin (CD11/CD18)-mediated tyrosine signaling in extravasation of human polymorphonuclear neutrophils.
Biorheology 38: 89-100
Brinckmann J, Neess CM, Gaber Y, Sobhi H, Notbohn H, Hunzelmann N, Fietzek PP, Müller PK, Risteli J, Gebker R, Scharffetter-Kochanek K (2001) Different pattern of collagen cross-links in two sclerotic skin diseases: lipodermatosclerosis and circumscribed scleroderma.
J Invest Dermatol 117: 269-273
Wenk J, Foitzik A, Achterberg V, Sabiwalskiy A, Dissemond J, Meewes C, Reitz A, Brenneisen P, Wlaschek M, Meyer-Ingold W, Scharffetter-Kochanek K (2001) Selective pick-up of increased iron by deferoxamine coupled cellulose abrogates the iron-driven induction of matrix-degrading metalloproteinase-1 (MMP-1) and lipid peroxidation in human dermal fibroblasts in vitro - A new dressing concept.
J Invest Dermatol 116: 833-839
Sixt M, Hallmann R, Wendler O, Scharffetter-Kochanek K, Sorokin LM (2001) Cell adhesion and migration properties of {Beta}2-integrin negative, polymorphonuclear granulocytes (PMN) on defined extracellular matrix molecules: Relevance for leukocyte extravasation. J Biol Chem 276: 18878-18887
Meewes C, Brenneisen P, Wenk J, Kuhr L, Ma W, Alikoski J, Poswig A, Krieg T, Scharffetter-Kochanek K (2001) Adaptive antioxidant response protects dermal fibroblasts from UVA-induced phototoxicity.
Free Radic Biol Med 30: 238-247
Blaudschun R, Brenneisen P, Wlaschek M, Meewes C, Scharffetter-Kochanek K (2000) The first peak of the UVB irradiation-dependent biphasic induction of vascular endothelial growth factor (VEGF) is due to phosphorylation of the epidermal growth factor receptor and independent of autocrine transforming growth factor a.
FEBS Lett 474: 195-200
Brenneisen P, Wenk J, Wlaschek M, Krieg T, Scharffetter-Kochanek K (2000) Activation of p70 ribosomal protein S6 kinase is an essential step in the DNA damage-dependent signaling pathway responsible for the ultraviolet B-mediated increase in interstitial collagenase (MMP-1) and stromelysin-1 (MMP-3) protein levels in human dermal fibroblasts.
J Biol Chem 275:4336-4344
Meewes C, Poswig A, Dissemond J, Brenneisen P, Scharffetter-Kochanek K (2000) Adaptive antioxidant defence in human dermal fibroblasts. Brit J Dermatol 143: 662-663
Schönlau F, Scharffetter-Kochanek K, Grabbe S, Pietz B, Sorg C, Sunderkötter C (2000) In experimental leishmaniasis deficiency of CD18 results in parasite dissemination associated with altered macrophage functions and incomplete Th1 cell response.
Eur J Immunol 30:2729-2740
Willeke T, Behrens S, Scharffetter-Kochanek K, Gaehtgens P, Walzog B (2000) Beta2 integrin (CD11/CD18)-mediated signaling involves tyrosine phosphorylation od c-CbI in human neutrophils.
J Leukoc Biol 68: 284-292
Wlaschek M, Brenneisen P, Wenk J, Ma W, Hommel C, Herrmann G, Scharffetter-Kochanek K (2000) Isolation and identification of PUVA-induced genes in human dermal fibroblasts.
J Invest Dermatol 115: 909-913
Wlaschek M, Wenk J, Brenneisen P, Hommel C, Ma W, Herrmann G, Scharffetter-Kochanek K (2000) PCR-based subtractive hybridization identifies repressed genes in growth-arrested human dermal fibroblasts following combined treatment with 8-methoxypsoralen and UVA irradiation (PUVA).
Exp Gerontol 35: 573-581
Übersichten und Buchbeiträge
Wang H, Peters T, Sindrilaru A, Scharffetter-Kochanek K (2008) Key role of macrophages in the pathogenesis of CD18 hypomorphic murine model of psoriasis.
J Invest Dermatol [accepted]
Wlaschek M, Schneider LA, Kohn M, Nüßeler E, Treiber N, Scharffetter-Kochanek K (2007) Aging after Solar Irradiation. In: Giacomoni PU [ed.] Biophysical and Physiological Effects of Solar Radiation on Human Skin. Comprehensive Series in Photochemistry and Photobiology - Volume 10.
European Society for Photobiology Monograph, The Royal Society of Chemistry, Cambridge pp191-210
Hirschfeld G, Berneburg M, von Arnim C, Iben S, Ludolph AL, Scharffetter-Kochanek K (2007) Progeroid-Syndromes - Clinical symptoms and molecular causes of premature aging.
Hirschfeld G, Berneburg M, von Arnim C, Iben S, Ludolph AL, Scharffetter-Kochanek K (2007) Progeroid-Syndrome – Übersicht zur Klinik und Molekularbiologie der vorzeitigen Alterung.
Dt Ärzteblatt 104: A346-53
Peters T, Sindrilaru A, Wang H, Oreshkova T, Renkl AC, Kess D, Scharffetter-Kochanek K (2006) CD18 in monogenic and polygenic inflammatory processes of the skin.
J Invest Dermatol 126 Suppl: 7-15
Scherer K, Rettberg P, Horneck G, Schneider LA, Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K (2004) Der DLR Biofilm, ein biologisch wichtendes UV-Dosimeter in der medizinischen Anwendung. In: Ultraviolette Strahlung 1, Fachverband für Strahlenschutz Berlin
Grether-Beck S, Wlaschek M, Krutmann J, Scharffetter-Kochanek K (2005) Photoschädigung und Photoalterung – Prävention und Behandlung.
J Deutsche Dermatol Ges 3 Suppl 2: S19-25
Welt K, Gall N, Sindrilaru A, Scharffetter-Kochanek K (2005) Pathogenese des chronisch-venösen Ulcus cruris. Phlebologie 34: 81-86
Wlaschek M and Scharffetter-Kochanek K (2005) Oxidative stress in chronic venous leg ulcers. Wound Rep Reg 13:452-461
Welt K, Ott S, Hinrichs R, Scharffetter-Kochanek K (2003) Einsatz von Wachstumsfaktoren in der Therapie chronischer Wunden.
Haut 14: 268-271
Wlaschek M, Ma W, Jansen-Dürr P, Scharffetter-Kochanek K (2003) Photoaging as a consequence of natural and therapeutic ultraviolet Irradiation – Studies on PUVA-induced senescence-like growth arrest of human dermal fibroblasts.
Exp Gerontol 38: 1265-1270
Schneider LA, Wlaschek M, Scharffetter-Kochanek K (2003) Hautalterung - Klinik und Pathogenese.
J Deutsche Dermatol Ges 3: 223-233
Scharffetter-Kochanek K, Schüller J, Meewes C, Hinrichs R, Eich D, Eming S, Wenk J, Wlaschek M (2003) Das chronisch venöse Ulcus cruris.
J Deutsche Dermatol Ges 1: 58-67
Ma W, Wlaschek M, Hommel C, Schneider LA, Scharffetter-Kochanek K (2002) Psoralen plus UVA (PUVA) induced premature senescence as a model for stress-induced premature senescence.
Exp Gerontol 37: 1197-1120
Ma W, Wlaschek M, Brenneisen P, Schneider LA, Hommel C, Hellweg C, Sauer H, Wartenberg M, Herrmann G, Scharffetter-Kochanek K (2001) Chrono- and photoaging of the fibroblast and the dermal connective tissue.
Clin Exp Dermatol 26: 592-599
Wlaschek M, Tantcheva-Poór I, Naderi L, Ma W, Schneider LA, Razi-Wolf Z, Schüller J, Scharffetter-Kochanek K (2001) Solar UV irradiation and dermal photoaging.
J Photochem Photobiol B: Biol 63: 41-51
Wenk J, Brenneisen P, Meewes C, Wlaschek M, Peters T, Blaudschun R, Ma W, Kuhr L, Schneider LA, Scharffetter-Kochanek K (2001) UV-induced oxidative stress and photoaging.
Curr Probl Dermatol 29: 83-94
Wlaschek M, Tantcheva-Poór I, Brenneisen P, Kuhr L, Razi-Wolf Z, Hellweg C, Schneider LA, Meewes C, Scharffetter-Kochanek K (2001) The negative effects of solar and artificial irradiation: Photoaging of the skin, its clinical appearance and underlying mechanisms. Giacomoni PU (edt.): Sun Protection in Man. Elsevier Science, pp 115-130
Scharffetter-Kochanek K, Schneider LA (2001) Antioxidantien - Bedeutung bei Karzinogenese und Hautalterung. Fortschritte der praktischen Dermatologie and Venerologie 17. Plewig G, Degitz K (Hrsg.), Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York pp 46-54
Wenk J, Brenneisen P, Meewes C, Wlaschek M, Peters T, Blaudschun R, Ma W, Kuhr L, Schneider L, Scharffetter-Kochanek K (2000) UV-induced oxidativ stress and photoaging. Thiele J, Elsner P (eds.): Oxidants and antioxidants in cutaneous biology. Curr Probl Dermatol, Basel Karger, vol. 29, pp 83-94
Dissemond J, Scharffetter-Kochanek K, Wagner SN, Goos M (2000) Lipidperoxidation und enzymatische Antioxidantien.
Aktuel Ernaehr Med 25: 192-198
Scharffetter-Kochanek K (2000) Photoaging and photocarcinogenesis. In: Rettberg P and Horneck G (eds.): Air Pollution Report 71. Biological UV dosimetry, a tool for assessing the impact of UV radiation on health and ecosystems. European Commission, Belgium, pp 14-21
Scharffetter-Kochanek K, Brenneisen P, Wenk J, Herrmann G, Ma W, Kuhr L, Meewes C, Wlaschek M (2000) Photoaging of the skin - from phenotype to mechanisms.
Exp Gerontol 35: 307-316
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