AG PD Dr. Klaus

Leiter

PD Dr. med. Jochen Klaus

Wissenschaftliche Mitarbeiter - Grundlagenforschung
Fr. Beate Knobel  MTA
Fr. Nadine Degenkolb (Assistenzärztin)

Wissenschaftliche Mitarbeiter - Klinische Forschung

Dr. Jan-Hendrick Niess

Forschungsthemen

Grundlagenforschung
Klinische Forschung

Grundlagenforschung

Das enterische Nervensystem und hierbei vor allem die enterische Glia spielen eine wichtige Rolle beim Erhalt der Darmhomöostase. In verschiedenen Arbeiten wurde gezeigt, dass beim Fehlen der GFAP-positiven enterischen Glia eine schwere, hämorrhagische Jejuno-Ileitis entsteht, woran die betroffenen Tiere versterben. Ebenso fand sich im Tiermodell eine schwere Darmentzündung, wenn über auto-immune Mechanismen die enterische Glia zerstört wurde. Die enterische Glia ist somit nicht nur essentiell für den Erhalt der Darmintegrität sondern scheint auch eine Rolle bei der Entzündungsmodulation im Darm zu spielen.
Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass sich 2 Formen enterischer Glia immunhistochemisch differenzieren lassen. Eine GFAP-positive und eine GFAP-negative/S-100-positive. Bei Entzündung des Darms und unter Stimulation der Glia mit proinflammatorischen Zytokinen ließ sich eine Transdifferenzierung der GFAP-negativen zur GFAP-positiven Form nachweisen. Und diese massiv vermehrte GFAP-positive enterische Glia scheint über neurotrophe Faktoren das Milieu der Darmschleimhaut zu beeinflussen. Unsere Daten legen nahe, dass dieser Mechanismus bei der chronisch entzündlichen Darmerkrankung, insbesondere dem Morbus Crohn, eine wichtige Rolle spielt.

B) zeigt das typische 3-dimensionale Netz GFAP-
positiver enterischer Glia in Kultur. Nach einer Stimulation mit pro- inflammatorischen Zytokinen
 zeigen sich fast ausschließlich GFAP-positive Formen.                                

Projekte

• Das Expressionsmuster von Zytokinen und neurotrophen Faktoren in der enterischen Glia bei Entzündung, sowie bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wird untersucht.
• Untersuchung der Apoptoseinduktion bei der enterischen Glia und mögliche auto-immun gesteuerte Ursachen für eine gliale Apoptose.
• Einfluß der enterischen Glia bei der Exitotoxizität des enterischen Nervensystems.
• Der Einfluß des Endothelinsystems auf das Zytokinexpressionsmuster der enterischen Glia und autokrine Regelkreise der enterischen Glia, welche durch Endotheline getriggert werden.
• Verteilung GFAP-positiver und GFAP-negativer enterischer Glia im whole-mount bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Kontrollen.
• Neuroimmunologie: Interaktionen enterischer Glia und CD4+Lymphozyten.

Kooperationen

• Prof. Dr. Joachim Kirsch
  Institut für Anatomie & Zellbiologie
  Universität Heidelberg
  Im Neuenheimer Feld 307
  69126 Heidelberg
  
  
• Prof. Dr. med. K.-Herbert Schäfer
  Lehrgebiet Biotechnologie
  Fachbereich Informatik und Mikrosystemtechnik
  Fachhochschule Kaiserslautern
  Standort Zweibrücken
  Amerikastraße 1
  66482 Zweibrücken
  
  
• Prof. Dr. Jörg Reimann
  Innere Medizin I

Publikationen

1.) von Boyen GB, Reinshagen M, Steinkamp M. Pathophysiologie unter Betrachtung von neuro-endokrinen-immunen Interaktionen im Lehrbuch der klinischen Pathophysiologie multifaktorieller Erkrankungen. Buchkapitel "Spezielle Pathophysiologie (Band II) / chronisch entzündliche Darmerkrankung". 2005 im Druck.

2.) Von Boyen GB, Steinkamp M, Reinshagen M, Schäfer KH, Adler G, Kirsch J. Proinflammatory cytokines increase GFAP expression in enteric glia. Gut 2004; 53: 222-228.

3.) Steinkamp M, Geerling I, Seufferlein T, von Boyen G, Egger B, Grossmann J, Ludwig L, Adler G, Reinshagen M. Glial-derived neurotrophic factor regulates apoptosis in colonic epithelial cells. Gastroenterology 2003;124:1748-57.

4.) von Boyen GB, Krammer HJ, Suss A, Dembowski C, Ehrenreich H, Wedel T. Abnormalities of the enteric nervous system in heterozygous endothelin B receptor deficient (spotting lethal) rats resembling intestinal neuronal dysplasia. Gut 2002;51:414-9.

5.) von Boyen GB, Reinshagen M, Steinkamp M, Adler G, Kirsch J. Gut inflammation modulated by the enteric nervous system and neurotrophic factors. Scand J Gastroenterol 2002;37(6):621-5.

6.) von Boyen GB, Reinshagen M, Steinkamp M, Adler G, Kirsch J. Enteric nervous plasticity and development: dependence on neurotrophic factors. J Gastroenterol 2002;37:583-8.

7.) Reinshagen M, von Boyen G, Adler G, Steinkamp M. Role of neurotrophins in inflammation of the gut. Curr Opin Investig Drugs 2002;3:565-8.

8.) Von Boyen GBT, Reinshagen M, Steinkamp M, Adler G, Schafer KH, Kirsch J. Interleukin-1ß induce upregulation of GFAP in enteric glia. 103. Meeting of the AGA, Mai 2002 in San Francisco. Abstract.

9.) von Boyen GB, Von der Ohe M, Krammer HJ, Singer MV. Submucosal hypoganglionosis causing chronic idiopathic intestinal pseudo-obstruction. Indian J Gastroenterol 2002;21:29-30.

10.) Steinkamp M, Reinshagen M. Transforming growth factor-alpha in the regulation of enterocytic proliferation: part of a puzzle. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001;13:1285-7.
11.) Von Boyen GBT, Kirsch J, Reinshagen M, Schafer KH, Adler G. Three different forms of glia in the enteric nervous system: Immunohistochemical study in dissociated myenteric plexus cultures of the rat gut.102. Meeting of the AGA, 20.-23. Mai 2001 in Atlanta. Abstract.

12.) Krammer HJ, Dembowski C, Ehrenreich H, Singer MV, Wedel T, von Boyen G. Abnormalities of the enteric nervous system in homozygous and heterozygous endothelin-B receptor deficient rats revealed by whole mount immunohistochemistry. 102. Meeting of the AGA, 20.-23. Mai 2001 in Atlanta. Abstract.

13.) von Boyen GBT, Wedel T, Krammer H-J, Dembowski C, Ehrenreich H, Singer MV. The enteric nervous system in three dimensional intestinal wholemounts of homozygous endothelin-B-receptor (ETB) deficient (spotting lethal) rats compared to patients with Hirschsprung's disease. In: Neurogastroenterology-from the basics to the clinics. Eds.: Krammer H-J, Singer MV. Kluwer Academic Publishers, London, 2000: 485-92.

14.) Süss A, von Boyen GBT, Rohr G, Rossenbeck HG, Wedel T, Singer MV, Krammer H-J. Intestinal Neuronal Dysplasia causing acute intestinal pseudoobstruction (a case report). In: Neurogastroenterology-from the basics to the clinics. Eds.: Krammer H-J, Singer MV. Kluwer Academic Publishers, London, 2000: 565-70.

15.) Schill J, Wedel Th, Meier-Ruge W, von Boyen GBT, Singer MV, Krammer H-J. Demonstration of the aganglionic segment and the transition zone in Hirschsprung's disease in three-dimensional whole-mounts. In: Neurogastroenterology-from the basics to the clinics. Eds.: Krammer H-J, Singer MV. Kluwer Academic Publishers, London, 2000: 479-84.

16.) Reinshagen M, Rohm H, Steinkamp M, Lieb K, Geerling I, Von Herbay A, Flamig G, Eysselein VE, Adler G. Protective role of neurotrophins in experimental inflammation of the rat gut. Gastroenterology 2000;119:368-376.

Klinische Forschung

• Genetisches Screening bei chronisch entzündlicher Darmerkrankung zur Charakterisierung bestimmter Phänomene. Eine besondere Berücksichtigung erfährt das unterschiedliche Ansprechen der charakterisierten Typen auf die Standardtherapien.
• Untersuchung zum Einfluß der Therapie von Natriumfluorid oder Ibandronate auf die Osteoporose bei Morbus Crohn
• Untersuchung zum Langzeitverlauf der Knochendichte und Inzidenz von Wirbelkörperfrakturen bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen
  
• Charakterisierung der Laktaseexpression und -aktivität im proximalen Dünndarm bei Patienten mit Morbus Crohn
  
• Prävalenz und Therapiestrategien der bakteriellen Fehlbesiedelung bei Morbus Crohn
  
• Untersuchung Funktion der HPA-Achse bei Patienten mit Morbus Crohn und Einfluß von Bindungsstilen auf den Verlauf der Erkrankung
  
• Wertigkeit von hochauflösendem Ultraschall, NMR- Sellink und konventionellem Sellink in der Diagnostik der Dünndarmbeteiligung bei Morbus Crohn

Publikationen

1) von Tirpitz, C., J. Claus, J. Brückel, A. Rieber, A. Regeniter, B.O. Boehm, G. Adler, and M. Reinshagen. 2000. Increase of bone mineral density with sodium fluoride in patients with Crohns disease. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 12:19-24.

2) von Tirpitz, C., G. Pischulti, J. Klaus, A. Rieber, J. Bruckel, B.O. Bohm, G. Adler, and M. Reinshagen. 1999. Pathological bone density in chronic inflammatory bowel diseases--prevalence and risk factors. Z.Gastroenterol. 37:5-12.

3) Mayer, D., M. Reinshagen, R.A. Mason, R. Muche, C. von Tirpitz, D. Eckelt, G. Adler, K. Beckh, and W. Kratzer. 2000. Sonographic measurement of thickened bowel wall segments as a quantitative paramenter for activity in inflammatory bowel disease. Z.Gastroenterol. 38:295-300.

4) Rieber, A., A.J. Aschoff, K. Nüssle, D. Wruk, R. Tomczak, M. Reinshagen, G. Adler, and H.J. Brambs. 2000. MRI in the diagnosis of small bowel disease: use of positive and negative oral contrast media in combination with enteroclysis. European Radiology (in press)

5) Rieber, A., D. Wruk, K. Nussle, S. Potthast, M. Reinshagen, and H.J. Brambs. 2000. Moderne Bildgebung bei Morbus Crohn: Stellenwert der MRT im Vergleich zu den konventionellen Verfahren. Röntgenpraxis 52:378-383.

6) Rieber, A., D. Wruk, S. Potthast, K. Nüssle, M. Reinshagen, G. Adler, and H.J. Brambs. 2000. Diagnostic imaging in Crohn´s disease: A comparison of magnetic resonance tomography and conventional imaging methods. Int.J.Colorectal.Dis. 15:176-181.

7) Rieber, A., D. Wruk, K. Nüssle, A.J. Aschoff, M. Reinshagen, G. Adler, H.J. Brambs, and R. Tomczak. 1998. MRT des Abdomens in Kombination mit der Enteroklyse bei Morbus Crohn unter Verwendung von oralem und intravenösen Gd-DTPA. Radiologe 38:23-28.

8) von Tirpitz, C., H.J. Buchwald, G.K. Lang, G. Adler, and M. Reinshagen. 1998. Simultaneous onset of pyoderma gangrenosum and bitemporal abcesses of the upper eye lids during a flare of ulcerative colitis. Inflammatory Bowel Diseases 3:98-100.

9) Aschoff, A.J., H. Zeitler, E.M. Merkle, M. Reinshagen, H.J. Brambs, and A. Rieber. 1997. MR-Enteroklyse zur kernspintomographischen Diagnostik entzündlicher Darmerkrankungen mit verbesserter Darmkontrastierung. Rofo.Fortschr.Geb.Rontgenstr.Neuen.Bildgeb.Verfahr. 167:387-391.

10) Aschoff, A.J., A. Rieber, S.C. Krämer, M. Reinshagen, and H.J. Brambs. 1997. MR-Enteroklyse-neues Verfahren zur Dünndarmdarstellung bei Morbus Crohn. Klinikarzt 12/27:307-310.

11) Reinshagen, M., C. Loeliger, P. Kuehnl, U. Weiss, B.J. Manfras, G. Adler, and B.O. Boehm. 1996. HLA class II gene frequencies in Crohns disease: a population based analysis in Germany. Gut 38:538-542.

12) Von Boyen GB, Steinkamp M, Reinshagen M, Schafer KH, Adler G, Kirsch J. Nerve Growth Factor (NGF) secretion in cultured enteric glia cells is modulated by proinflammatory cytokines. J Neuroendocrinol 2006;  18: 820-5

13) Von Boyen GB, Steinkamp M. The enteric glia and neurotrophic factors. Z Gastroenterol 2006; Manuskript im Druck.

14) Von Boyen GB, Steinkamp M, Adler G, Kirsch J. Glutamate receptor subunit expression in primary enteric glia cultures. J Recept Signal Transduct Res 2006; 26: 329-336.

15) Von Boyen GB, Steinkamp M, Geerling I, Reinshagen M, Schäfer KH, Adler G, Kirsch J. Proinflammatory cytokines induce neurotrophic factor expression in enteric glia: a key to the regulation of epithelial apoptosis in Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 346-54.