AG PD Dr. A. Menke

Leiter

PD Dr. rer. nat. Andre Menke

           

Ab Februar 2010 werde ich meine Arbeit an der Universität Gießen, Klinik für Innere Medizin, Abt. Molekulare Onkologie solider Tumore fortsetzen!

Mitarbeiter

Prof. Dr. rer. nat. Klaudia Giehl

Iris Baum
Claudia Längle

Forschungsgebiet: Defekte der E-Cadherin-vermittelten Zell-Zell Adhäsion und TGFb-abhängige zelluläre Prozesse des Pankreas

In den aktuellen Forschungsvorhaben beschäftigen wir uns mit den molekularen Mechanismen, die in der Regulation der epithelialen-mesenchymalen Transition beteiligt sind. Dabei wird die Regulation der zellulären Adhäsion in der Entstehung und Metastasierung des Pankreaskarzinoms analysiert. Damit verbunden sind Projekte, die sich mit dem Einfluss des Wachstumsfaktors TGFb auf epitheliale Zellen in der Pankreasregeneration, der Tumorgenese und Metastasierung beschäftigen.

Forschungsprojekte

Regulation des E-Cadherin-Adhäsionskomplexes:

Pankreaskarzinome weisen einen erheblichen Anteil extrazellulärer Matrix auf. Der derzeitige Kenntnisstand legt die Vermutung nahe, dass die Tumorzellen dazu beitragen eine Zellumgebung aufzubauen, die einer weiteren Tumorentwicklung und Metastasierung förderlich ist. Defekte in Zell-Zell-Kontakten zwischen Tumorzellen stellen eine Grundvoraussetzung für die Bildung von Metastasen dar. E-Cadherin-vermittelte zelluläre Verbindungen repräsentieren in epithelialen Zellen wichtige und gut charakterisierte Zell-Zell Adhäsionen. Wir untersuchen die Mechanismen, die zu einer regulativen Fehlfunktion des E-Cadherin/Catenin-Komplexes führen, obwohl funktionell intakte Einzelkomponenten in den Zellen zur Verfügung stehen. Diese Defekte können sowohl durch fehlgesteuerte zelluläre Signalwege ausgelöst werden als auch durch eine fehlerhafte Expression von regulatorischen Proteinen, die in der Kontrolle der Stabilität des E-Cadherin-Komplexes involviert sind. Die Proteine p120ctn und das Adhäsionsprotein NCAM konnten in jüngster Zeit identifiziert werden. Mit Hilfe molekular- und zellbiologischer Methoden, charakterisieren wir in verschiedenen Pankreaskarzinomzellinien den regulativen Einfluß der genannten Proteine auf die E-Cadherin-vermittelte Zell-Zell Adhäsion.

TGFβ-aktivierte Signalkaskaden:

Defekte in der Expression von TGFb und/oder eine Deregulation TGFb-induzierter Signalkaskaden sind häufig beobachtete Phänomene in Tumoren des Pankreas. In diesem Zusammenhang analysieren wir TGFb-induzierte Signalwege in epithelialen Zellen. Zusätzlich zu dem bereits bekannten Mechanismus der SMAD-abhängigen Regulationen der Genexpression und Proliferation durch TGFb, konnten wir zeigen, dass dieser Wachstumsfaktor mittels SMAD4-unabhängiger intrazellulärer Signale die Aktivierung von GTPasen der Rho- und Ras-Familie induziert und so das Aktin-Zytoskelett reguliert und damit die Migration epithelialer Zellen beeinflusst.

Aktuelle Publikationen (Auswahl)

• Jesse S., Koenig A., Ellenrieder V., Menke A. Lef-1 affects different target genes by using distinct splice variants in pancreatic cancer cells. Int. J. Cancer 125, 2009, doi10.1002/ijc.24802.
  
  
• Dietrich K.-A., Schwarz R., Liska M., Graß S., Menke A., Meister M., Kierschke G., Längle C., Genze F., Giehl K. Specific induction of migration and invasion of pancreatic carcinoma cells by RhoC which differs from RhoA in its localization and activity. Biological Chemistry 390:1063-77, 2009
  
  
• Schreiber S.C., Giehl K., Kastilan C., Hasel C., Mühlenhoff M., Alder G., Wedlich D., Menke A. Polysialylated NCAM represses E-cadherin-mediated cell-cell adhesion in pancreatic tumor cells. Gastroenterology 134:1555-1566, 2008.
  
  
• Giehl K., Menke A. Microenvironmental regulation of E-cadherin-mediated adherens junctions. Frontier in Bioscience 13:3975-3985, 2008.
  
  
• Imamichi Y., Menke A. The focal adhesion kinase in tumour environment-induced epithelial to mesenchymal transition. Cell, Tissues and Organs, 185:180-190, 2007.

• König A., Müller C., Hasel C., Adler G., Menke A. Collagen type I induces disruption of E-cadherin mediated cell-cell contacts and promotes proliferation of pancreatic carcinoma cells. Cancer Res. 66:4662-4671, 2006.

• Vogelmann R., Nguyen-tat M.D., Giehl K., Adler G., Wedlich D., Menke A. TGFb -induced downregulation of E-cadherin-based cell-cell adhesion depends on PI3-kinase and PTEN. J. Cell Sci., 118:4901-4912, 2005.

• Imamichi Y., Waidmann O., Hein R., Eleftheriou P., Giehl K., Menke A. TGFb-induced focal complex formation in epithelial cells is mediated by activated ERK and JNK MAP kinases and is independent of Smad4. Biol. Chem., 386:225-236, 2005.

• Seidel B., Braeg S., Adler G., Wedlich D., Menke A. E- and N-cadherin differ with respect to their associated p120^ctn-isoforms and their ability to suppress invasive growth in pancreatic cancer cells. Oncogene, 23:5532-5542, 2004.

• Menke A., Jockusch H. Decreased osmotic stability of dystrophin-less muscle cells from the mdx mouse. Nature 349: 69-71, 1991.