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Genetische und funktionelle Charakterisierung der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit Translokation t(8;21) sowie Evaluation der prognostischen Bedeutung

 

Principal Investigators: L. Bullinger, K. Döhner

 

Die Translokation t(8;21)(q22;q22) ist eine der häufigsten balancierten Translokationen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) des Erwachsenen. Transgene Modelle haben gezeigt, dass die aus der t(8;21) resultierende RUNX1-CBFA2T1 Genfusion nicht alleine für die Entwicklung des leukämischen Phänotyps ausreicht.

In den letzten Jahren konnten eine Reihe potentiell sekundärer Genaberrationen wie z.B. Mutationen in den Genen KIT, FLT3 oder NRAS identifiziert werden, die möglicherweise maßgeblich an der Leukämieentstehnung beteiligt sind. Der aktuelle Wissensstand über die funktionelle Auswirkung dieser Genaberrationen in t(8;21)-positiven AML Fällen ist immer noch sehr begrenzt, ebenso die Datenlage zur prognostischen Bedeutung dieser sekundären Veränderungen. Mit der Deregulation der WT1 Expression sowie dem Nachweis alternativer Splicevarianten des RUNX1-CBFA2T1 Fusionsgens (AML1/ETO9a) konnten weitere Mechanismen identifiziert werden, die zur Leukämogenese der t(8;21) AML beitragen können. Während eine Vielzahl zusätzlicher pathogenetisch relevanter Faktoren weiterhin unbekannt ist, konnten DNA Microarray basierte Genexpressionsanalysen die molekulare Heterogenität der AML mit t(8;21) erfassen und zur Identifikation neuer, prognostisch relevanter Subgruppen beitragen.

Mit dem Ziel die molekulare und klinische Heterogenität der t(8;21)-positiven AML besser zu charakterisieren, die Risikostratifizierung zu verbessern und neue therapeutische Ansatzpunkte zu entwickeln, sollen im Rahmen dieses Forschungsprojektes folgende Punkte adressiert werden: (1) Evaluation des prognostischen Stellenwertes molekulargenetischer Sekundäraberrationen (Mutationsscreening von KIT, FLT3-ITD, FLT3-TKD, NRAS, KRAS, JAK2, WT1, und AML1/ETO9a) in einem großen Patientenkollektiv, das im Rahmen prospektiver Therapiestudien intensiv behandelt wurde; (2) Fortführung umfassender DNA Microarray basierter Genexpressionsanalysen zur Identifiaktion von Genexpressionsmustern die mit spezifischen Genmutationen assoziiert sind und zur Evaluation molekular definierter, prognostisch relevanter t(8;21) Subgruppen im Rahmen prospektiver Studien; (3) Funktionelle Analyse von genetischen Sekundäraberrationen und relevanten Kandidatengenen in Zelllinienmodellen.

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