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Sensitive TP53 Mutationsanalyse mittels DHPLC-basiertem Hochdurchsatzverfahren und Charakterisierung der biologischen (Genexpression, Funktion) und klinischen (Ansprechen, Überlebenszeit) Bedeutung bei der chronischen lymphatischen Leukämie: Analyse im Rahmen der CLL4 Studie der DCLLSG


Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine klinisch sehr heterogene Erkrankung. Zur Entwicklung risikoadaptierter Therapiestrategien sind aussagekräftige prognostische Faktoren für individuelle Patienten essenziell. Nach Daten aus retrospektiven Studien haben neben dem Mutationsstatus der rearrangierten variablen Immunglobulin Gene (VH-Mutationsstatus) und der Expression von ZAP-70 insbesondere spezifische genomische Aberrationen (11q und 17p Deletion) eine wichtige prognostische Bedeutung. In einer aktuellen Analyse genomischer Aberrationen innerhalb der CLL4 Studie der Deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) zeigte sich ein signifikant verkürztes Gesamtüberleben (Median 15.9 Monate) bei Patienten mit 17p Deletion (TP53 Lokus) nach Primärtherapie mit Fludarabin oder FC. Um den mutmaßlichen Funktionsverlust von p53 zu untersuchen, sollen im vorliegenden Projekt TP53 Mutationen hochsensitiv gesucht und deren Bedeutung detailliert analysiert werden. Die Ziele des Projektes sind: 1.) Nachweis von TP53 Mutation im sensitiven Hochdurchsatzverfahren mittels DHPLC im Rahmen der prospektiven, randomisierten, multizentrischen CLL4 Studie der DCLLSG, 2.) Ermittlung der klinischen Bedeutung von TP53 Mutationen, insbesondere auch im Vergleich zu weiteren biologischen Faktoren (ZAP-70 Expression, VH-Mutationsstatus und genomischen Aberrationen) in univariaten und multivariaten Analysen im Rahmen dieser Studie, 3.) detaillierte, deskriptive und funktionelle Charakterisierung der biologischen Bedeutung von TP53 Mutationen für den p53 Signalweg bei der CLL (quantitative mRNA-Expression, Protein-Expression und funktionelle p53 Induktions-Assays).

(DJCLS R06/28v)

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