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Analyse komplexer genomischer Veränderungen zur Identifizierung neuer prognostischer Marker und der Biologie von Resistenzmechanismen bei der fortgeschrittenen CLL: Detaillierte Untersuchungen im Rahmen der prospektiven CLL2O Studie der DCLLSG

 

 

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine klinisch sehr heterogene Erkrankung. Zur Entwicklung risikoadaptierter Therapiestrategien sind aussagekräftige prognostische Modelle essenziell. Neben dem Mutationsstatus der rearrangierten variablen Immunglobulin Gene (VH-Mutationsstatus) und der Expression von ZAP-70 haben insbesondere spezifische genomische Aberrationen (11q und 17p Deletion) eine wichtige prognostische Bedeutung. Klinische Merkmale einer schlechten Prognose wie z.B. die Therapieresistenz gegenüber Fludarabin (F) sind zur Zeit durch die bekannten Prognoseparameter aber nur teilweise erklärt. Eine multivariate Analyse innerhalb der prospektiven CLL4 Studie der DCLLSG zeigte ein erheblich verkürztes Gesamtüberleben (Median 15.9 Monate) bei Patienten mit 17p Deletion (TP53 Lokus) nach F-basierter Primärtherapie. Für diese Patienten ist also die Lebenserwartung ähnlich schlecht, wie für die Patienten mit F-refraktärer CLL.

Der Antikörper Alemtuzumab (anti-CD52) ist zugelassen für Patienten mit F-refraktärer CLL und zeigt vergleichbaer Wirksamkeit in allen genetischen Subgruppen. Auf dem Boden dieser Beobachtungen wurde das CLL2O Protokoll entwickelt, in dem Patienten mit 17p-Deletion oder F-refraktärer CLL mit Alemtuzumab und Dexamethason behandelt werden. Für diese Therapie sind die bekannten Prognosefaktoren, insbesondere die 17p Deletion nicht hilfreich.

Inhalt des beantragten Projektes ist es durch den Aufbau einer Tumorbank und gezielte Untersuchungen im Rahmen der prospektiven, multizentrischen CLL2O Studie der DCLLSG die Mechanismen der F-refraktären CLL besser zu charakterisieren, sowie ein klinisch relevantes Modell für die Behandlung mit Alemtuzumab zu generieren. In jüngster Zeit gibt es Anhalt dafür, dass auch bei der CLL komplexe Chromosomenaberrationen vorliegen und Einfluß auf die Prognose nehmen könnten. Die biologische und prognostische Bedeutung, sowie die beste Technik zur Analyse dieser Veränderungen sind bisher nicht bekannt.

Entsprechend werden folgende Ziele verfolgt: 1.) Nachweis von genomischen Aberrationen mittels FISH und Ermittlung der prognostischen Bedeutung weiterer biologischen Faktoren (ZAP-, VH-Mutationsstatus) im Rahmen der CLL2O Studie, 2.) detaillierte Analyse der biologischen Bedeutung von TP53 Mutationen für die Entstehung komplexer Aberrationen, 3) Genomweite Analyse von chromosomalen Imbalancen und LOH mit dem Ziel die Bedeutung komplexer genomischer Aberrationen bei der CLL zu klären (SNP Chip, Bänderung, FISH). 4) Identifizierung von neuen Kandidatenregionen und Gene bei der refraktären CLL.

Dabei ist zu betonen, daß durch die Seltenheit der F-refraktären CLL / 17p- Deletion in dieser Studie ein weltweit nahezu einzigartiges Kollektiv zur Verfügung stehen wird.

(DJCLS R08/26f)

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