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Neue Biomarker-orientierte und immuntherapeutische Studien zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) in der Klinik für Innere Medizin III

Die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) wandelt sich grundlegend. Mittlerweile wurden eine Reihe von molekularen Markern identifiziert (s. Abbildung), die für die Prognose des Krankheitsverlauf, aber auch für die Therapieentscheidung eine wichtige Rolle spielen. Neben der Bestimmung aktivierender EGFR-Mutationen, die sich als ein prädiktiver Biomarker für den Einsatz von EGFR-hemmenden Tyrosinkinase-Inhibitoren etabliert haben, entwickeln sich weitere sehr interessante Biomarker-abhängige Therapiestrategien. Insbesondere ALK-Inhibitoren zeigen eine sehr vielversprechende Effektivität mit hohen Ansprechraten bei EML4-ALK mutierten Patienten.

Frequenzen von Mutationen beim Adenokarzinom

Neben diesen Marker-orientierten Ansätzen zeigten zuletzt auch Immuntherapien sehr ermutigende Ergebnisse. So steigern Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörper die Immunantwort gegen Tumorzellen und werden nun in Phase-III Studien bei verschiedenen Tumorentitäten untersucht.

Die nachfolgenden drei innovativen Studien zur Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms erweitern unser Studien-Portfolio zur Behandlung des Bronchialkarzinoms.

 

Phase-I Studie für Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC (Adenokarzinom):

Große Aufmerksamkeit hat der Nachweis einer EML4-ALK-Translokation bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC erreicht. Ca. 5-7 % der Patienten mit NSCLC zeigen eine EML4-ALK-Fusion. In einer Phase-II Studie konnte eine hohe klinische Wirksamkeit einer zielgerichteten Therapie mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib bei EML4-ALK-positiven Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC gezeigt werden (Kwak et al., NEJM 2010). Die orale Therapie war effektiv und vielversprechend mit einer Ansprechrate (ORR) von ca. 60% und einem progressionsfreien Überleben nach 6 Monaten von über 70% bei vertretbarer Toxizität. Der Nachweis einer EML4-ALK-Translokation bei Patienten mit NSCLC ist ein neuer prädiktiver molekularer Marker für das klinische Ansprechen auf eine Inhibition von ALK und etabliert sich als weiterer wichtiger molekularer Marker.

Wir haben vor wenigen Wochen eine Phase-I Studie mit einem neuen ALK-Inhibitor (LDK378) für Patienten mit Nachweis von ALK initiert. Dieser ALK-Inhibitor LDK378 zeigte in in-vitro Versuchen eine noch bessere Wirksamkeit als bisher bekannte Substanzen. Die Einschlusskriterien der Studie sind weit gefasst und betreffen alle Therapielinien von der Erstlinientherapie ab. Die wichtigsten Einschlusskriterien sind:

- Fortgeschrittenes NSCLC, Adenokarzinom

- Alle Therapielinien  

- Nachweis von ALK (Immunhistochemie oder FISH). Diese Diagnostik wird im Institut Pathologie am Universitätsklinikum Ulm (Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. P. Möller) angeboten.

 

Phase-III Studie (CA184104) bei Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom mit Ipilimumab (anti-CTLA-4 Antikörper) in Kombination mit einer Platin-haltigen Kombinations-Chemotherapie in der Erstlinientherapie:

Ipilimumab ist in der Therapie des metastasierten Melanoms zugelassen und zeigt bei diesen Patienten einen Überlebensvorteil (Hodi et al., NEJM 2010). Auch Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zeigten ein signifikant besseres Progressionsfreies- und Gesamt-Überleben mit dieser Substanz in Kombination mit einer Platin-haltigen Therapie (Lynch et al., JCO 2012). In dieser nun geplanten randomisierten Phase-III Studie wird Ipilimumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom NSCLC in der Erstlinientherapie untersucht.

 

Phase-III Studie (CA209017) mit einem PD-1-Antikörper (BMS-936558) im Vergleich zur Therapie mit Docetaxel bei vorbehandelten Patienten NSCLC

Die Ergebnisse der Phase-I Studie mit dem PD-1 Antikörper BMS-936558 gehörten in diesem Jahr zu den Highlights des ASCO Kongresses 2012. Die Studie zeigte hohe Ansprechraten beim metastasierten Melanom, Nierenzellkarzinom und NSCLC und wurde mittlerweile publiziert (Brahmer et al., NEJM 2012, Topalian et al., NEJM 2012). Bei einigen Patienten zeigten sich langanhaltende Remissionen. PD-1 hemmt normalerweise die Aktivität von T-Lymphozyten. Der Antikörper gegen PD-1 reaktiviert bzw. steigert die Immunantwort gegen Tumorzellen. In der Phase-III Studie, an der unsere Klinik teilnimmt,  wird der PD-1 Antikörper BMS-936558 nun im Vergleich zu Docetaxel bei vorbehandelten Patienten mit NSCLC eingesetzt.

 

Als Ansprechpartner für die drei aufgeführten und alle anderen Studien der Klinik für Innere Medizin III zum Bronchialkarzinom steht Ihnen das „Team Bronchialkarzinom“ mit Herrn Prof. Dr. med. Jochen Greiner, Frau Dr. med. M. Payrhuber-Lee und Frau Dr. med. Anna Babiak zur Verfügung. Sie erreichen uns über unser Oberarztsekretariat Tel 0731/500-45521 oder über unsere „Onko-Hotline“ Tel. 0731/500-45600.

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