Anästhesiologie
Akute Leukämien
Therapie und Forschung in der Klinik für Innere Medizin III
In der Klinik für Innere Medizin III werden soweit möglich alle AML Patienten in Therapiestudien, zum Großteil in Studien der von Ulm aus geleiteten AML Studiengruppe (AMLSG) behandelt. Im Rahmen dieser Studien werden Leukämiezellen aus dem Blut und Knochenmark für umfassende zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen aufgearbeitet. Ein wesentlicher Aspekt dabei ist die Durchführung der genetischen Analyse in einem sehr engen Zeitfenster von 48 Stunden. Hierbei werden alle prognostisch relevanten genetischen Veränderungen untersucht werden, um dann über den Einsatz zielgerichteter Therapien entscheiden zu können. Dies ermöglicht eine individuelle Therapie der Patienten, da bereits bei Diagnose feststeht, welche Medikamente vielversprechend sind bzw. ob eine allogene Stammzelltransplantation notwendig ist, um die Heilungschancen zu erhöhen. Im Rahmen der AMLSG Studien führen wir diese Analysen als Referenzlabor für 56 Zentren (Stand März 2009) in Deutschland und Österreich durch.
Ein wichtiges Ziel unserer wissenschaftlichen Arbeiten ist die Identifikation neuer prognostischer Marker, die eine differenziertere Therapie der AML ermöglichen. Dazu kommen unterschiedliche moderne Methoden der Molekulargenetik [z.B. DNA-Sequenzierung, Polymerasen-Kettenreaktion (PCR), quantitative PCR, Genexpressionsanalysen, hochauflösende array-basierte Genomuntersuchungen] zum Einsatz. Da wir seit mehr als 15 Jahren systematisch Zellen von AML Patienten, die in unseren Studien behandeltet wurden aufgearbeitet und archiviert haben können wir jede neu entdeckte genetische Veränderung hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit untersuchen und prüfen ob wir daraus Erkenntnisse über die bestmögliche Therapie ableiten können.
Während der Therapie und nach Abschluss untersuchen wir weiterhin Blut und Knochenmarkproben von den behandelten Patienten auf das Vorliegen sogenannter „Minimaler Resterkrankung“, (MRD) was derzeit bei ca. 40-50% aller AML-Patienten möglich ist. Dabei wird mit hochauflösenden molekularen Methoden nach verbliebenen Leukämiezellen gesucht, die der mikroskopischen Untersuchung aufgrund der schwächeren Auflösung entgehen. Da diese wenigen Zellen verantwortlich für das Wiederauftreten der Leukämie nach Monaten bis Jahren sind, möchten wir herausfinden inwieweit uns diese Methode hilft, die Leukämie bereits lange vor dem klinischen Auftreten zu identifizieren. In Zukunft wäre dann eine frühzeitige Behandlung möglich, die das erneute Auftreten der Leukämie verhindern kann.
- Integrative Analyse von Leukämiezellen
Leistungszahlen und Qualitätsmanagement
für das Jahr 2009 | |
Anzahl an Neudiagnosen | 97 |
Vorstellungen im Tumorboard | 88 |
Teilnahme an Klinischen Studien | 70 |
Dokumentation im Klinischen Krebsregister | 97 |
Probeneingänge | 704 |
Ansprechpartner
Spezialsprechstunde AML:
Herr Prof. Schlenk |
Terminvereinbarung unter: 0731 500 44032
Studienzentrale:
Frau Margit Mössner |
|
Labor:
- Arbeitsgruppe „Akute myeloische Leukämie“, Labor für Zytogenetische und Molekulare Diagnostik; Laborleitung: Frau Prof. Konstanze Döhner
Klinische Studien
Weitere Informationen zu den aktiven Studien erhalten Sie unter:
Beschreibung der Erkrankung
- Morphologische Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie (AML) aus dem Knochenmark
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des Knochenmarks. Wie andere Krebserkrankungen auch entsteht die Leukämie aus einer einzigen Zelle. Genetische Veränderungen (Mutationen) führen zu einer Reifungsstörung und ungehemmter Vermehrung funktionsuntüchtiger Blutzellen (sogenannte Blasten). Die Folgen sind eine Verdrängung der normalen blutbildenden Zellen (hämatopoetische Insuffizienz) und eine Ausschwemmung der Blasten in das Blut. Das Auftreten dieser Zellen im Blut führt zu einer weißlichen Verfärbung, weshalb Rudolf Vichow 1845 den Begriff Leukämie (= weißes Blut) einführte.
Häufigkeit, Erkrankungsalter und Risikofaktoren
Die Anzahl an AML-Neuerkrankungen wird derzeit mit etwa 2-4 Menschen je 100.000 Einwohner und Jahr angegeben und steigt kontinuierlich mit dem Lebensalter bis zu einem Erkrankungsgipfel von 12,6 je 100.000 Einwohner und Jahr innerhalb der Personengruppe über 65 Jahre. Somit ist die AML eine Erkrankung des älteren Menschen, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei ca. 65 Jahren.
Das Erbgut verändernde Substanzen sowie radioaktive Strahlung können das Risiko, an einer AML oder auch anderen Krebserkrankungen zu erkranken, erhöhen. Insbesondere nach vorangegangenen Strahlen- und Chemotherapien aufgrund einer zurückliegenden Krebserkrankung kommt es gehäuft zum Auftreten sogenannter therapieassoziierter Leukämien. Des Weiteren kann sich aus einer bereits bestehenden Knochenmarkerkrankung, wie z.B. dem Myelodysplasie Syndrom (MDS) oder Myeloproliferativen Neoplasien (MPN), eine sekundäre AML entwickeln.
Krankheitszeichen
Die Symptome der AML werden im wesentlich durch die Verdrängung der normalen Blutbildung bestimmt:
- Anämie (Blutarmut): Durch eine Abnahme der Sauerstoffträger kommt es zu Müdigkeit, Blässe, Atemnot und Abgeschlagenheit
- Leukopenie und Neutropenie (Abnahme der Immunzellen): Infektionen durch Bakterien, Pilze und Viren, die teilweise einen sehr schweren Verlauf haben
- Thrombopenie (Abnahme der Blutplättchen): Blutungen, die bei Befall lebenswichtiger Organe wie das Gehirn lebensbedrohlich werden können
Die Infiltration von extramedullären Organen und Geweben wie Leber, Milz, Lymphknoten, Knochen, Gingiva (Zahnfleisch), Haut und zentralem Nervensystem kann unterschiedliche Symptome und Befunde zur Folge haben:
- Hepatomegalie (Lebervergrößerung)
- Splenomegalie (Milzvergrößerung)
- Lymphadenopathie (Lymphknotenschwellungen)
- Knochenschmerzen
- Gingivahyperplasie (Zahnfleischschwellung)
- Unspezifische neurologische Symptome (z.B. Kopfschmerzen, Schwindel, Seh- und Gefühlsstörungen)
Eine tumorbildende Leukämiemanifestation außerhalb des Knochenmarks wird als Chlorom bezeichnet.
Sehr hohe Leukozytenzahlen können zu Symptomen der Leukostase (Sehstörungen, zentralnervöse Ausfallserscheinungen, Blutungsereignissen) führen. Bei den Laboruntersuchungen findet sich häufig eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase, seltener sind Elektrolytstörungen (Hyper-/Hypokaliämie) oder eine Hyperurikämie nachweisbar. Gerinnungsstörungen finden sich vor allem bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) in Form eines disseminierten intravasalen Gerinnungssyndroms (DIC).
Diagnostik
- Immunphänotypisierung einer AML
Die Diagnose der AML wird anhand eines Blut- und Knochenmarkausstriches gestellt. Charakteristischerweise zeigt sich darin eine Vermehrung myeloischer Blasten über 20% (im normalen Knochenmark weniger als 5%). Weiterhin hilfreich ist eine sogenannte Immunphänotypisierung, bei der durch spezifische Antikörper bestimmte Moleküle auf der Oberfläche der Zellen nachgewiesen werden, die eine genaue Zuordnung erlauben. Bei jeder neu diagnostizierten AML sollte außerdem eine Chromosomenanalyse und molekulare Untersuchungen auf Genmutationen durchgeführt werden, da diese die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Chemotherapie bestimmen und somit therapieentscheidend sind. In unserem molekulargenetischem Labor werden die Leukämiezellen innerhalb von 48 Stunden gezielt auf solche Mutationen untersucht, für die ggf. spezifische Substanzen bereitstehen und dann von Beginn an zusätzlich zur konventionellen Chemotherapie gegeben werden.
Klassifikation
- Chromosomensatz von Leukämiezellen mit zusätzlichem Chromosom 8
Die AML ist klinisch und biologisch eine sehr heterogene Erkrankung. Basierend auf den Erkenntnissen der letzten Jahre kann die AML in weitere Untergruppen klassifiziert werden, was vor allem bei Diagnosestellung und Auswahl der Therapie von großer Bedeutung ist. Während in der Vergangenheit die Erkrankung vor allem nach mikroskopisch auffälligen Kriterien sowie Oberflächenmerkmalen (Immunphänotypisierung) eingeteilt wurde (sog. French-American-British oder kurz FAB Klassifikation von 1976), erfolgt die Klassifizierung mittlerweile anhand zytogenetischer und molekulargenetischer Veränderungen (WHO-Klassifikation von 2008). Dabei spielen Veränderungen im Erbgut der Leukämiezellen eine wichtige Rolle, in der Regel handelt es sich dabei um chromosomale Veränderungen und/oder um Veränderungen in einzelnen Genen. Anhand dieser genetischen Veränderungen erfolgt eine Einteilung der AML in eine Niedrig-, Intermediär- und Hochrisikogruppe, was einen entscheidenden Einfluss auf die Therapie hat.
Hochrisiko
- kein Erreichen einer partiellen oder kompletten Remission nach der ersten Induktionstherapie
- kein Erreichen einer kompletten Remission nach der zweiten Induktionstherapie
- zytogenetische Veränderungen: inv(3)(q21q26)/t(3;3)(q21;q26); -5/del(5q); t(6;9)(p23;q34); t(v;11)(v;q23); - 7; 12p-; abn(17p); komplexer Karyotyp
Intermediäres Risiko
- normaler Karyotyp mit Genoyp NPM1mutiert/FLT3-ITDpositiv
- normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1unmutiert/FLT3-ITDpositiv
- normaler Karyotyp Genotyp NPM1unmutiert/FLT3-ITDnegativ
- t(9;11)(p22;q23)
- zytogenetische Veränderungen, die nicht zur Hoch- oder Niedrig-Risikogruppe gehören
Niedrig-Risiko
- Akute Promyelozytenleukämie mit t(15 ;17)
- t(8;21)(q22;q22); inv(16)(p13.1q22) /t(16;16)(p13.1;q22)
- normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativ
- normaler Karyotyp mit Nachweis einer CEBPA-Mutation
Kriterien für die Risikoeinteilung anhand zytogenetischer und molekulargenetischer Veränderungen sowie des Therapieansprechens (Döhner 2009)
Therapeutische Möglichkeiten
Die Behandlung der AML basiert auf der Gabe von Chemotherapie, wobei Zytostatika (Medikamente mit hemmender Wirkung auf die Zellteilung) mit unterschiedlichen Wirkmechanismen kombiniert werden. Im wesentlichen werden hier zwei Zytostatika, die Anthrazykline und Cytosin-Arabinosid (Ara-C) eingesetzt, die sich seit Jahren in der Behandlung der AML bewährt haben. In jüngster Zeit werden im Rahmen von klinischen Studien neuere, spezifische Substanzen in Kombination mit diesen Zytostatika eingesetzt, mit dem Ziel die Behandlungsergebnisse bei der AML weiter zu verbessern.
Bei der Behandlung der AML muss zunächst durch eine erste Chemotherapie, die sogenannte Induktionschemotherapie, eine Remission der Erkrankung herbeigeführt werden. Unter einer vollständigen Remission versteht man die mikroskopisch nachweisbare Reduktion der Leukämiezellen im Knochenmark unter 5% bei gleichzeitiger Normalisierung der Blutbildung. Nach einer Induktionschemotherapie ist es zunächst möglich bei ca. 70% der Patienten im Alter zwischen 16 und 60 Jahren eine Remission der Erkrankung zu erzielen. Ohne weitere chemotherapeutische Behandlung ist allerdings das Risiko sehr hoch, dass nach kurzer Zeit die Leukämie zurückkehrt (Rezidiv). Deshalb schließt sich an diese Induktionstherapie die Konsolidierungschemotherapie an mit dem Ziel, die noch verbleibenden Leukämiezellen zu töten und eine dauerhafte Leukämiefreiheit zu sichern. Trotz intensiver Konsolidierungschemotherapien erleiden dennoch ca. zwei Drittel der Patienten mit AML ein Rezidiv. Nach einem Rezidiv sind die Erfolgsaussichten auf eine erneute Chemotherapie eine Remission zu erreichen wesentlich schlechter. Deshalb ist es von entscheidender Bedeutung ein Rezidiv der Erkrankung zu verhindern. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass bestimmte genetische Veränderungen mit höherer bzw. niedrigerer Rezidivwahrscheinlichkeit zusammenhängen. Eine umfassende genetische Analyse bei Diagnosestellung kann somit zur Abschätzung des Rezidivrisikos beitragen. Patienten, die aufgrund der vorliegenden genetischen Veränderungen ein hohes Rezidivrisiko aufweisen, sind potentielle Kandidaten für aggressivere therapeutische Ansätze wie z.B. eine allogene Stammzelltransplantation. Darüber hinaus wird derzeit in Studien geprüft, ob der jeweilige genetische Defekt die Leukämiezellen für eine spezifische Therapie sensibilisiert. So hat sich bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL), die typischerweise durch die Translokation zwischen den Chromosomen 15 und 17 gekennzeichnet ist, herausgestellt, dass sie sehr gut auf das Vitaminderivat all-trans-Retinolsäure (ATRA) anspricht. Während früher die APL wegen der gefürchteten Blutgerinnungsstörung mit Blutungskomplikationen als Hochrisikoleukämie mit hoher Mortalitätsrate galt, können durch die Kombination von ATRA mit Chemotherapie Langzeitremissionsraten von über 90% erreicht werden.
Ältere Patienten
Die Therapieergebnisse bei älteren Patienten (> 60 Jahre) sind deutlich schlechter als die Therapieergebnisse bei jüngeren Patienten. Die Rate an kompletten Remissionen- also eine Normalisierung des Blutbildes und Beseitigung der Blasten aus dem Knochenmark (< 5%)- liegt bei älteren Patienten zwischen 30% und 60%. Ursächlich sind einerseits vermehrt Begleiterkrankungen im höheren Lebensalter, die zu Komplikationen führen, andererseits das Vorhandensein von prognostisch ungünstigen Faktoren wie ungünstige genetische Veränderungen in den Leukämiezellen oder sekundäre Leukämien nach vorangegangenem myelodysplastischen Syndrom (MDS).
In Abhängigkeit von der genetischen Subgruppe der Leukämie und den Begleiterkrankungen gibt es verschiedene Therapieformen, die sich im Hinblick auf Toxizität und Wirkung unterscheiden. Mit herkömmlicher Chemotherapie (bestehend aus zwei Induktionstherapien und mehreren Konsolidierungszyklen) werden nur bei ca. 10-15% der Patienten Langzeitremissionen erreicht. Durch Dosisreduktion der Chemotherapeutika oder Kombination von verschiedenen Medikamenten (z. B. Antikörper mit konventioneller Chemotherapie) sowie durch die Gabe neuer Substanzen wird versucht, sowohl die Toxizität zu reduzieren als auch die Prognose des Patienten zu verbessern. Auch bei älteren Patienten ist prinzipiell eine allogene Stammzelltransplantation möglich, wobei hier der Allgemeinzustand des Patienten sowie die vorhandenen Begleiterkrankungen von entscheidender Bedeutung sind.
Allogene Stammzelltransplantation
Eine allogene Knochenmark- oder Blutstammzell-Transplantation (allogene SCT) stellt für viele jüngere erwachsene AML-Patienten, insbesondere für diejenigen, die sich in einer Hochrisiko- bzw. intermediären Risiko-Situation (s.o.) befinden, die derzeit einzige zur Verfügung stehende kurative Therapieoption dar. Die allogene SCT ist nach wie vor ein Behandlungsverfahren, das in einem hochspezialisierten Zentrum durchgeführt werden sollte, welches über ein Team von Ärzten und Pflegepersonal mit langjähriger Expertise verfügt sowie die notwendige Infrastruktur besitzt. Ziel der allogenen SCT ist die Heilung der Leukämie. Hierfür ist die möglichst vollständige Abtötung der Leukämiezellen notwendig. Um dies zu erreichen, wird bei der allogenen SCT eine intensive Strahlen- und/oder Chemotherapie eingesetzt, so dass eine Erholung des eigenen Knochenmarkes nicht mehr möglich ist. Deshalb muss das durch die Therapie funktionsuntüchtige eigene Knochenmark durch ein transplantiertes, funktionstüchtiges ersetzt werden.
Bei der allogenen SCT werden Stammzellen von einem geeigneten Spender auf den Empfänger übertragen. Die Eignung eines Spenders wird durch eine Blutuntersuchung, die so genannte HLA-Typisierung, festgestellt. Als Stammzellspender werden in der Regel HLA-identische Familienspender (insbesondere Geschwister) eingesetzt. Steht kein passender Familienspender zur Verfügung, kann ein HLA-verträglicher Fremdspender verwendet werden. In den verschiedenen Spenderdateien stehen weltweit mehr als 10 Millionen Fremdspender zur Verfügung. Derzeit gelingt es für 70-80% aller Patienten innerhalb von 3-6 Monaten einen passenden Fremdspender zu finden.
Förderung der AML-Forschung an der Universitätsklinik Ulm
- Medizinische Fakultät der Universität Ulm („Bausteinprogramm“)
- Deutsche José Carreras Leukämie Stiftung
- Else Kröner-Fresenius-Stiftung
- Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
- Wilhelm Sander Stiftung
- Nationales Genomforschungsprojekt 2 (NGFN2)
- Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)
- Deutsche Krebshilfe
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