Anästhesiologie
AG Dr. Fabricius: Immunologie, Regulation dendritischer Zellen
Leiterin | |
| Dr. med. Dorit Fabricius Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tel.: 0731/500-57255 E-Mail 1: Dorit.Fabricius[at]uniklinik-ulm.de |
Forschungsprofil
Regulation von Interferon α und Granzym B in humanen plasmazytoiden dendritischen Zellen
Plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) sind entscheidend an der frühen Immunantwort beteiligt. Ein besseres Verständnis der Regulation von pDC könnte helfen, immuntherapeutische Ansätze für Krebserkrankungen, Infektionskrankheiten und Autoimmunität zu verbessern. In den letzten zwei Jahren untersuchten wir 1) wie Prostaglandin E2 (PGE2) und Analoga dieser Lipidmediatoren sich auf die Sekretion von Interferon α (IFN-α) durch pDC von Gesunden und Patienten mit systemischen Lupus erythematodes (SLE) auswirken und begannen damit, 2) den neuen Befund, dass pDC große Mengen der zytotoxischen Serinprotease Granzym B (GrB) sezernieren, genauer zu charakterisieren. Im ersten Teil unseres Projektes konnten wir zeigen, dass PGE2 und PG-Analoga die IFN-α-Sekretion von pDC stark hemmen, vermittelt durch die PG-Rezeptoren EP2 und EP4. Die deutliche Hemmung von IFN-α war auch bei pDC von SLE-Patienten zu beobachten. Unsere Daten legen nahe, dass PGE2 und PG-Analoga als neue Behandlungsoption für SLE-Patienten und andere IFN-α-assoziierte Autoimmunerkankungen evaluiert werden sollten. Im zweiten Teil unseres Projektes konnten wir zeigen, dass pDC durch die Sekretion großer Mengen von GrB effektiv die Proliferation von T-Zellen hemmen. IL-3 spielt bei der GrB-Induktion eine Schlüsselrolle und IL-10 verstärkt die Sekretion, während Toll-like-Rezeptor-Agonisten und CD40 Ligand die Sekretion von GrB hemmen. Da viele entzündliche Erkrankungen mit erhöhten GrB-Konzentrationen einhergehen, könnten pDC eine wichtige und bisher unbekannte immunregulatorische Rolle bei diesen Erkrankungen spielen. Wir beabsichtigen nun, detailliert und systematisch die Effekte weiterer Immunmodulatoren auf die IFN-α- und GrB-Sekretion durch pDC zu untersuchen. Durch die Einbeziehung von gesunden Probanden, einer Auswahl an Patienten mit Autoimmunkrankungen und Probanden vor und nach anti-viralen Impfungen erhoffen wir uns, einen besseren Einblick in die immunmodulatorische Rolle von pDC und die therapeutische Beeinflussbarkeit dieser Zellpopulation zu erhalten.
- Plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) übertragen enzymtisch aktives Granzym B auf CD4+ T-Zellen
Immunogenisierung von ALL-Zellen zur Tumorvakzinierung
Die akute lymphatische Leukämie (ALL) ist die häufigste maligne Erkrankung des Kindesalters. Auch wenn die Mehrheit der Patienten initial auf Chemotherapie anspricht, kommt es in 20% der Fälle zu Rezidiven mit einer schlechten Prognose. Daher sind neue therapeutische Strategien notwendig, um die minimale Resterkrankung (minimal residual disease) zu behandeln und das Lanzeitüberleben der Patienten zu verbessern. B-Zell-Vorläufer (BCP)-ALL-Zellen exprimieren in nur geringem Ausmaß kostimulatorische und Antigen-präsentierende Moleküle und werden daher nur unzureichend vom Immunsystem erkannt. Jüngere Berichte zeigen, dass CpG-Oligonukleotide (CpG) die Immunogenität von Non-Hodgkin-Lymphomen einschließlich B-CLL stark erhöhen können. Zudem wurde in einem murinen Xenograft-Modell gezeigt, dass CpG die BCP-ALL-Leukämiezelllast reduzieren kann. In unserer hier laufenden Studie untersuchen wir den Effekt verschiedener Kombinationen bekannter potenter B-Zell-Stimulatoren einschließlich CpG, Zytokinen der Interleukin (IL)-2 Familie und CD40 Ligand (CD40L) auf die Immunogenität von primären BCP-ALL-Zellen und einer Reihe von etablierten BCP-ALL Zellinien. Mit der Kombination von CpG, IL-4 und CD40L waren wir in der Lage, die Expression von CD40, CD54, CD86 und MHC Klasse II auf BCP-ALL-Zellen zu erhöhen. Dies führte zu einer erhöhten Fähigkeit dieser BCP-ALL-Zellen, eine proliferative T-Zell-Antwort zu induzieren und zytotoxische T Zellen (CTLs) zu generieren. Bemerkenswerterweise wiesen diese CTLs dann nicht nur gegenüber behandelten, sondern auch gegenüber unbehandelten BCP-ALL-Zellen eine signifikant gesteigerte anti-leukämische Zytotoxizität auf. Die stärksten Effekte wurden nach Inkubation der BCP-ALL-Zellen mit einer Kombination von CpG, IL-4 und CD40L beobachtet, wohingegen unbehandelte Kontroll-BCP-ALL-Zellen nur minimale T-Zell-Proliferation und Zytotoxizität induzierten. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Kombinationsbehandlung mit CpG, IL-4 und CD40L einen immunogeneren Phänotyp in BCP-ALL-Zellen induziert als CpG allein. Neben in-vitro Versuchen werden wir als in-vivo-Modell NOD-SCID-gamma-null-Mäuse verwenden, welche selbst über kein eigenes Immunsystem verfügen und welchen zuvor ALL-Zellen transplantiert wurden. Die geplante Studie könnte grundlegend neue Einblicke in Mechanismen der Immunogenisierung geben, sowie zur Weiterentwicklung immuntherapeutischer Vakzinierungsansätze bei therapieresistenten akuten Leukämien des Kindesalters beitragen.
Drittmittel
- Deutsche Forschungsgemeinschaft
- Land Baden-Württemberg (Schlieben-Lange-Programm)
Publikationen (Auswahl)
- Fabricius D., Neubauer M., Mandel B., Schütz C., Viardot A., Vollmer A., Jahrsdörfer B. Debatin K.M. Prostaglandin E2 Inhibits Interferon-a Secretion and Th1 Costimulation by Human Plasmacytoid Dendritic Cells via EP2 and EP4 Receptor Engagement. The Journal of Immunology (2010), 184: 677-684
- Jahrsdörfer B., Vollmer A., Blackwell S., Maier J., Sontheimer K., Beyer T., Mandel B., Lunov O., Tron, K., Nienhaus G.U., Simmet T., Debatin KM., Weiner GJ., Fabricius D. Granzyme B produced by human plasmacytoid dendritic cells suppresses T cell expansion. Blood (2010), 115: 1156-1165
- Hagn M., Ebel V., Sontheimer K., Schwesinger E., Beyer T., Fabricius D., Barth T.F.E., Viardot A., Hepp J., Scharffetter-Kochanek K., Simmet T., and Jahrsdörfer B. CD5+ B cells from individuals with systemic lupus erythematosus express granzyme B in an interleukin 21-dependent manner. The European Journal of Immunology (2010), 40(7): 2060-2069
- Hagn M., Schwesinger E., Ebel V., Sontheimer K., Maier J., Beyer T., Syrovets T., Laumonnier Y., Fabricius D., Simmet T., Jahrsdörfer B. Human B cells Secrete Granzyme B when Recognizing Viral Antigens in the Context of Acute Phase Cytokine IL-21. The Journal of Immunology (2009), 183: 1838-1845
- Fabricius D., Blackwell S.E., O'Dorisio M. S. and Jahrsdörfer B. Human Plasmacytoid Dendritic Cell Function: Inhibition of IFN-alpha Secretion and Modulation of Immune Phenotype by Vasoactive Intestinal Peptide. The Journal of Immunology (2006), 177(9): 5920-5927
- Fabricius D., Bonde S., Zavazava N. Induction of Stable Mixed Chimerism by Embryonic Stem Cells Requires functional Fas/FasL Engagement. Transplantation (2005), 79(9): 1040-1044
- Fabricius D., Zavazava N. Embryonic stem cells: technical aspects and hurdles in organ transplantation. Current Opinion in organ transplantation (2004), 9: 289-293
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