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AG PD Dr. Meyer: Leukämien

Leiter

PD Dr. med. Lüder Hinrich Meyer

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Forschungslabor Haus 16
Eythstr. 24
89075 Ulm

Tel.: 0731/500-57254 oder -57261
Fax: 0731/500-57042

E-Mail: lueder-hinrich.meyer[at]uniklinik-ulm.de

Prof. Dr. med. Klaus-Michael Debatin

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Eythstr. 24
89075 Ulm

Tel.: 0731/500-57001
Fax: 0731/500-57002

E-Mail: klaus-michael.debatin[at]uniklinik-ulm.de

Forschungsprofil

Detektion von Resistenzmechanismen und Definition prognostischer Faktoren bei Leukämien im Kindesalter

Leukämien, hierbei vor allen Dingen die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und die akute myeloische Leukämie (AML), stellen mit etwa 34% aller bösartigen Diagnosen im Kindes- und Jugendalter den größten Anteil pädiatrisch-onkologischer Erkrankungen dar.

In den letzten Jahrzehnten konnte mit der Verfeinerung der Behandlungsstrategien und Optimierung der Supportivtherapie die Heilungsrate für Kinder mit akuter Leukämie deutlich gesteigert werden. Patienten jedoch, die ein Rezidiv ihrer Erkrankung erleiden, erwartet eine niedrigere Heilungschance. Dies liegt an der - primären oder erworbenen - Resistenz der Leukämiezellen, die die Therapie erschweren oder mitunter sogar unmöglich machen kann. Der Möglichkeit, diese Resistenzmechanismen ausfindig machen zu können, kommt aus zwei Gründen eine wesentliche Bedeutung zu:

  • eine frühzeitige Identifikation ‚Resistenz-gefährdeter’ Patienten ermöglicht diese intensiver zu behandeln und das Rezidivrisiko zu verringern;
  • sind Resistenzen gefunden, so können mit der Aufklärung der molekularen Mechanismen neue Therapiestrategien zur Resistenzüberwindung entwickelt werden.

Vor diesem Hintergrund beschäftigen wir uns in unserer Arbeitsgruppe schwerpunktmäßig mit den folgenden Fragestellungen:

I. Xenotransplantationsmodell bei Leukämien bei Kindern

In einem in unserer Gruppe etablierten Xenotransplantationsmodell für Leukämien bei Kindern analysieren wir in verschiedenen, individuellen Leukämien das biologische Verhalten sowie mögliche Resistenzentwicklungen unter oder nach Therapie mit zytostatischen Substanzen.

II. Apoptosesignaltransduktion in Leukämien bei Kindern

Ein weiteres wissenschaftliches Interesse unserer Arbeitsgruppe gilt der Untersuchung von Apopotosesignalwegen in Leukämien bei Kindern bezüglich möglicher Defekte in der Signalübertragung, die für eine Resistenzentwicklung verantwortlich sein können. In einer retrospektiven Studie haben wir die Aktivierbarkeit der zentralen Apoptoseregulationsmoleküle (Cytochrom-c und Caspase-3) in primären Lymphoblasten pädiatrischer B-Vorläuferzell ALL- Patienten analysiert und fanden für Patienten mit schlechtem Therapieansprechen eine defiziente Aktivierung dieser Signalmoleküle. Hierfür fand sich eine prognistische Wertigkeit: Patienten mit defekter Apoptosesignalübertragung, ausgedrückt als negativer Wert des von uns neu kalkulierten Parameters CRAC (cytochrome c related activation of caspases) zeigten sowohl ein schlechtes Ansprechen auf die initiale Therapie als auch ein deutlich schlechteres rezidivfreies Überleben als Patienten mit einem positiven CRAC Wert (Meyer et al; Blood, 1 June 2006, Vol. 107, No. 11).

Drittmittel

  • Deutsche Forschungsgemeinschaft
  • Förderkreis für tumor- und leukämiekranke Kinder Ulm e.V.
  • International Graduate School in Molecular Medicine Ulm (Exzellenzinitiative)

Publikationen (Auswahl)

  1. Meyer LH, Eckhoff SM, Queudeville M, Kraus JM, Giordan M, Stursberg J, Zangrando A, Vendramini E, Möricke A, Zimmermann M, Schrauder A, Lahr G, Holzmann K, Schrappe M, Basso G, Stahnke K, Kestler HA, Te Kronnie G, Debatin KM. Early relapse in ALL is identified by time to leukemia in NOD/SCID mice and is characterized by a gene signature involving survival pathways. Cancer Cell. 2011;19(2):206-17.
  2. Kuster L, Grausenburger R, Fuka G, Kaindl U, Krapf G, Inthal A, Mann G, Kauer M, Rainer J, Kofler R, Hall A, Metzler M, Meyer LH, Meyer C, Harbott J, Marschalek R, Strehl S, Haas OA, Panzer-Grümayer R. ETV6/RUNX1-positive relapses evolve from an ancestral clone and frequently acquire deletions of genes implicated in glucocorticoid signaling. Blood. 2011;117(9):2658-67.
  3. Meyer LH, Queudeville M, Eckhoff SM, Creutzig U, Reinhardt D, Karawajew L, Ludwig WD, Stahnke K, Debatin KM. Intact apoptosis signaling in myeloid leukemia cells determines treatment outcome in childhood AML. Blood. 2008;111(5):2899-903.
  4. Meyer LH, Karawajew L, Schrappe M, Ludwig WD, Debatin KM, Stahnke K. Cytochrome c-related caspase-3 activation determines treatment response and relapse in childhood precursor B-cell ALL. Blood. 2006;107(11):4524-31.
  5. Stahnke K, Mohr A, Liu J, Meyer LH, Karawajew L, Debatin KM. Identification of deficient mitochondrial signaling in apoptosis resistant leukemia cells by flow cytometric analysis of intracellular cytochrome c, caspase-3 and apoptosis. Apoptosis. 2004;9(4):457-65.
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