Anästhesiologie
Sektion "Experimentelle Pädiatrische Onkolologie"
Leiter | |
| Prof. Dr. Christian Beltinger Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tel.: 0731/500-57032 |
Forschungsprofil
Wir untersuchen das Zusammenspiel von Onkogenen mit Tumorsuppressorgenen bei der Entwicklung embryonaler Tumoren, vor allem des Neuroblastoms. Besonders interessiert uns die Wirkung dieser Gene in Stammzellen dieser Tumoren, da diese Zellen wahrscheinlich das Tumorverhalten bestimmen (Schwerpunkt "Pathogenese embryonaler Tumoren").
Darüber hinaus entwickeln wir neuartige präklinische Therapien für embryonale und andere Tumoren mit Hilfe tumorsuchender Stamm- und Progenitorzellen, sowie genetischer oder viraler Effektoren (Schwerpunkt "Experimentelle Krebstherapie").
Die molekulare Analyse von Apoptose und anderen Zelltodarten spielt in beiden Forschungsschwerpunkten eine wichtige Rolle.
Schwerpunkt "Pathogenese embryonaler Tumoren"
Das Neuroblastom, ein embryonaler Tumor, ist der häufigste extrakranielle, solide Tumor im Kindesalter. Die Aggressivität des Neuroblastoms ist u.a. durch die Amplifikation des Onkogens MYCN determiniert. N-Myc besitzt neben seiner wachstumsfördernden auch eine wachstumshemmende Funktion. Es ist ein Enigma, welche tumorsuppressive (etwa proapoptotische) oder onkogene (z.B. antiapoptotische) Funktionen im Neuroblastom zusätzlich inaktiviert bzw. aktiviert werden müssen, damit MYCN überwiegend seine onkogene Wirkung entfalten kann. Wir untersuchen daher das Zusammenspiel von N-myc mit inaktivierten Tumorsuppressoren oder aktivierten Onkogenen bei der Entwicklung und Progression der Neuroblastoms.
Es mehren sich die Hinweise, daß in Tumoren nicht alle Zellen die gleiche Funktion haben. Vielmehr scheint es eine Hierarchie zu geben, an deren Spitze Tumorstammzellen stehen, die alleine die Fähigkeit zur Selbsterneuerung und Differenzierung besitzen. Wir suchen und charakterisieren solche Stammzellen im Neuroblastom und anderen embryonalen Tumoren des Kindesalters, da diese Zellen möglicherweise das Verhalten dieser Tumoren determinieren. Unsere Aktivität auf diesem Gebiet ist in den Forschungsverbund Tumorstammzellen der Deutschen Krebshilfe integriert, der von uns koordiniert wird.
- Vorläuferzellen des peripheren sympathischen Nervensystems (grün), potenzielle Ursprungszellen des Neuroblastoms.
- Mäuse mit in das Nebennierenmark transplantierten menschlichen Neuroblastomen werden nach experimenteller Therapie mittels Biolumineszenz in Narkose untersucht.
Schwerpunkt "Experimentelle Krebstherapie"
Spezifität und Effizienz sind wesentliche Hürden einer zielgerichteten Tumortherapie. Wir entwickeln neue Strategien zur Überwindung dieser Hürden. Wir nützen den Tumortropismus und die Schutzfunktion zellulärer Vehikel aus, um die Zielgenauigkeit von onkolytischen Masernviren und Tumorsuizidgenen und deren Schutz vor einer immunologischen Neutralisierung zu erhöhen. Auch erproben wir präklinisch kleine Moleküle, die zielgerichtet in Signalwege eingreifen, die für das Überleben pädiatrischer Tumoren wesentlich sind. Die Analyse und Modulation der durch diese experimentellen Therapien induzierten Apoptose oder Zelllyse sind integrale Bestandteile dieses Schwerpunkts.
Drittmittel
- Deutsche Forschungsgemeinschaft
- Deutsche Krebshilfe
- Wilhelm Sander-Stiftung
- International Graduate School in Molecular Medicine Ulm (Exzellenzinitiative)
Publikationen (Auswahl)
- Schlitter AM, Dorneburg C, Barth TF, Wahl J, Schulte JH, Brüderlein S, Debatin KM, Beltinger C. CD57high neuroblastoma cells have aggressive attributes ex situ and an undifferentiated phenotype in patients. PLoS ONE, in print
- Back C, Knauß H, Ludwig WD, Schrappe M, Debatin KM, Beltinger C. Mitochondrial genome variants in non-remitting ALL of childhood. Br J Haematol. 155:626-629, 2011
- Wahl J, Bogytjureva L, Boukamp P, Rojewski M, van Valen F, Fiedler J, Hipp N, Debatin KM, Beltinger C. Ewing's sarcoma cells with CD57-associated increase of tumorigenicity and with neural crest-like differentiation capacity. Int J Cancer, 127:1295-1307, 2010
- Debatin KM, Wei J and Beltinger C. Endothelial progenitor cells for cancer gene therapy. Gene Therapy, 15:780-786, 2008
- Ushmorov A, Hogarty MD, Liu X, Knauß H, Debatin KM, Beltinger C. N-myc-augments death and attenuates protective effects of Bcl-2 in trophically stressed neuroblastoma cells. Oncogene, 27:3424-3434, 2008
- Wei J, Wahl J, Nakamura T, Stiller D, Debatin KM, Beltinger C. Targeted release of oncolytic measles virus by blood outgrowth endothelial cells in situ inhibits orthotopic glioma. Gene Therapy, 14:1573-1586, 2007
- Wei J, Wahl J, Knauss H, Zeller S, Jarmy G, Fitze G, Debatin KM, Beltinger C. Cytosine deaminase/5-fluorocytosine gene therapy and Apo2L/TRAIL cooperate to kill TRAIL-resistant tumor cells depending on caspase-3 and involving caspase-3-mediated XIAP cleavage. Cancer Gene Therapy, 7:640-651, 2007
- Wei J, Jarmy G, Debatin KM, Beltinger C. Human blood late outgrowth endothelial progenitors for gene therapy of cancer: determinants of efficacy. Gene Therapy, 14:344-356, 2007
- Wei J, Blum S, Unger S, Lamparter M, Jarmy G, Geishauser A, Chan G, Fischer KD, Rattat D, Debatin KM, Beltinger C. Embryonic endothelial progenitor cells armed with a suicide gene target hypoxic lung metastases after intravenous delivery. Cancer Cell, 5:477-488, 2004
- Beltinger C, Fulda S, Kammertöns T, Uckert W, Debatin KM. Mitochondrial amplification of death signals determines thymidine kinase/ganciclovir-triggered activation of apoptosis. Cancer Research, 60:3212-3217, 2000
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