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AG Prof. Strauß: Immunregulation und GVHD

Leiterin

apl. Prof. Dr. rer. nat. Gudrun Strauß

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Forschungslabor Haus 16
Eythstr. 24
89075 Ulm

Tel.: 0731/500-57033
Fax: 0731/500-57042

E-Mail: gudrun.strauss[at]uniklinik-ulm.de

Forschungsprofil

Veränderungen der CD95 Expression nach Antigenaktivierung. Während eine T-Zelle, die nur wenige Antigenkontakte hatte, den CD95-Rezeptor gleichmäßig auf der Oberfläche exprimiert, zeigen T-Zellen nach häufigen Antigenkontakten eine Clusterbildung des CD95-Rezeptors, die mit fehlender Apoptoseinduktion einher geht.
Veränderungen der CD95 Expression nach Antigenaktivierung.

Ein funktionelles Immunsystem verhindert die Entstehung von Erkrankungen; es tötet krankheitsinduzierende Pathogene und transformierte Zellen und es hemmt seine eigenen immunkompetenten Zellen sich gegen körpereigene Strukturen zu richten. Die Immunantwort wird durch eine Vielzahl von Prozessen, Molekülen und regulatorischen Zellen kontrolliert. 

Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der Regulation der Immunantwort und dabei vorwiegend mit der Wechselwirkung zwischen apoptotischen Prozessen und T-zellvermittelten Immunantworten und der molekularen Charakterisierung und Therapie der GVHD (graft-versus-host disease, Transplantat-gegen Empfänger Erkrankung). Die GVHD ist die schwerste, häufigste und oftmals letal verlaufende Komplikation nach einer Knochenmarktransplantation (KMT). Sie wird durch T-Zellen des Spenders ausgelöst, die nach der Transplantation Organe des Empfängers angreifen und zerstören. Aber diese T-Zellen werden auch benötigt, um residuale Tumorzellen zu eliminieren (= graft-versus-tumor (GVT) Effekt). Somit ist das Ziel bei der GVHD Therapie, die GVHD zu verhindern ohne gleichzeitig den GVT Effekt abzuschwächen.

In den letzten Jahren wurden in der Arbeitsgruppe sowohl verschiedene in-vitro Modelle zur Langzeitkultivierung humaner und muriner antigenspezifischer T-Zellen und in-vivo Modelle zur Knochenmarktransplantation etabliert, mit deren Hilfe folgende Projekte bearbeitet werden:

1. Todesrezeptoren als Modulatoren der T-Zellantwort

Todesrezeptoren (CD95, TRAIL-R, TNF-R) wurden ursprünglich als Rezeptoren charakterisiert, die nach Bindung ihres Liganden den Zelltod auslösen. Heute ist klar, dass es sich um multifunktionelle Rezeptoren handelt, die sowohl Apoptose, Aktivierung und Suppression vermitteln können. Wir konnten bereits zeigen, dass CD95 Stimulation in naiven T-Zellen zur Suppression der T-Zellaktivierung führt und das dieser Mechanismus von HI-Viren genutzt wird, um eine virusspezifische Immunantwort zu unterdrücken. Inwieweit auch die Stimulation des TRAIL-R eine T-zellvermittelte Immunantwort moduliert, wird derzeit geklärt.

2. Inhibition des CD95/CD95L Signalwegs als Therapie bei der GVHD

Zusammen mit der Firma Apogenix GmbH in Heidelberg untersuchen wir, ob die Hemmung des CD95/CD95L Signalwegs die Entstehung einer GVHD verhindern kann. Das Protein APG101, das an den CD95-Liganden bindet und diesen inaktiviert, wird in knochenmarktransplantierten Tieren zur GVHD Behandlung eingesetzt und die molekularen Wirkmechanismen untersucht.

3. MDSCs als neue zelluläre Therapie bei der GVHD

MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) sind eine heterogene Population aus unreifen myeloischen Zellen, die in großer Anzahl während pathologischer Prozesse wie Trauma, Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Tumoren akkumulieren. Sie hemmen verschiedenste T-Zellfunktion und verhindern damit eine T-zellvermittelte Immunantwort. Murine MDSCs können in vitro in großer Anzahl durch die Kultivierung von Knochenmarkzellen mit GM-CSF induziert werden. Inwieweit in vitro-generierte MDSCs als zelluläre Therapie zur Behandlung der GVHD eingesetzt werden können, wird derzeit in unserer Arbeitsgruppe intensiv beforscht. Erste Ergebnisse zeigen bereits, dass durch Injektion von in vitro-generierten MDSCs erfolgreich eine GVHD Entstehung verhindert werden kann, ohne gleichzeitig den GVT Effekt abzuschwächen. Weiterführende Untersuchungen werden die molekularen Mechanismen die T-Zellhemmung durch MDSCs aufklären. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Aktivierung endogen entstehender MDSCs zur Unterdrückung der T-zellvermittelten Immunantwort und der Einfluss von Immunsuppressiva auf die Entwicklung und Funktion von MDSCs.

Drittmittel

  • Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung e.V.
  • Deutsche Forschungsgemeinschaft
  • Industriemittel

Publikationen (Auswahl)

  1. Messmann JJ, Reisser T, Leithäuser F, Lutz MB, Debatin KM, Strauss G. In vitro-generated MDSCs prevent murine GVHD by inducing type 2 T cells without disabling antitumor cytotoxicity. Blood. 126:1138-48, 2015.
  2. Theiss-Suennemann J, Jörß K, Messmann JJ, Reichardt SD, Montes-Cobos E, Lühder F, Tuckermann JP, AWolff H, Dressel R, Gröne HJ, Strauß G, Reichardt HM. Glucocorticoids attenuate acute graft-versus-host disease by suppressing the cytotoxic capacity of CD8(+) T cells. J Pathol. 235:646-55, 2015.
  3. Lehnert C, Weiswange M, Jeremias I, Bayer C, Grunert M, Debatin KM, Strauss G. TRAIL-receptor costimulation inhibits proximal TCR signaling and suppresses human T cell activation and proliferation. J Immunol. 193:4021-31, 2014.
  4. Hartmann N, Messmann JJ, Leithäuser F, Weiswange M, Kluge M, Fricke H, Debatin KM, Strauss G. Recombinant CD95-Fc (APG101) prevents graft-versus-host disease in mice without disabling antitumor cytotoxicity and T-cell functions. Blood. 121:556-65, 2013.
  5. Fabricius D, Breckerbohm L, Vollmer A, Queudeville M, Eckhoff SM, Fulda S, Strauss G, Debatin KM, Jahrsdörfer B, Meyer LH. Acute lymphoblastic leukemia cells treated with CpG oligodeoxynucleotides, IL-4 and CD40 ligand facilitate enhanced anti-leukemic CTL responses. Leukemia. 25:1111-21, 2011.
  6. Hartmann N, Leithäuser F, Albers C, Duyster J, Möller P, Debatin KM, Strauss G. In vitro-established alloantigen-specific CD8(+) CTLs mediate graft-versus-tumor activity in the absence of graft-versus-host disease. Leukemia. 25:848-55, 2011.
  7. Strauss G, Lindquist JA, Arhel N, Felder E, Karl S, Haas TL, Fulda S, Walczak H, Kirchhoff F, Debatin KM. CD95 co-stimulation blocks activation of naive T cells by inhibiting T cell receptor signaling. J Exp Med. 206:1379-93, 2009.
  8. Strauss G, Westhoff MA, Fischer-Posovszky P, Fulda S, Schanbacher M, Eckhoff SM, Stahnke K, Vahsen N, Kroemer G, Debatin KM. 4-hydroperoxy-cyclophosphamide mediates caspase-independent T-cell apoptosis involving oxidative stress-induced nuclear relocation of mitochondrial apoptogenic factors AIF and EndoG. Cell Death Differ. 15: 332-43, 2008.
  9. Strauss G, Osen W, Knape I, Jacobsen EM, Müller SM, Debatin KM. Membrane-bound CD95 ligand expressed on human antigen-presenting cells prevents alloantigen-specific T cell response without impairment of viral and third-party T cell immunity. Cell Death Differ. 14: 480-488, 2007.
  10. Strauss G, Knape I, Melzner I, Debatin KM. Constitutive caspase activation and impaired death-inducing signaling complex formation in CD95-resistant, long-term activated, antigen-specific T cells. J. Immunol. 171: 1172-82, 2003.
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