Apoptose als Target in der Tumortherapie
Präklinische und klinische Evaluation des Betulinsäurederivats BA10 als neues Krebsmittel
Leiter | |
| Prof. Dr. Simone Fulda Goethe-Universität Frankfurt am Main |
| Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin Universitätsklinikum UlmKlinik für Kinder- und Jugendmedizin Tel.: 0731/500-57001 Fax: 0731/500-57002 E-Mail: klaus-michael.debatin[at]uniklinik-ulm.de |
Forschung
Trotz agressiver Protokolle bleibt die Unwirksamkeit gängiger Behandlungen in der Onkologie ein großes Problem, das nach neuen Strategien verlangt. Als Antwort auf diese Nachfrage vereint unser Verbund industrielle, präklinische und klinische Partner in dem Vorhaben, Betulinsäure (BA) zu einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten zu entwickeln, die Apoptose in Krebszellen auslösen und einen breit gefächerten Anwendungsbereich haben.
Das Projekt zielt darauf ab, das Betulinsäure-Derivat BA10 pharmakodynamisch zu optimieren, sein präklinisches Toxizitätsprofil zu evaluieren und es unter "good medical practice" (GMP) Bedingungen einer Phase I klinischen Studie an Patienten mit bösartigen Gehirntumoren zu unterziehen. Interdisziplinärer und branchenübergreifender Wissenstransfer zwischen akademischen und industriellen Partnern fördert Innovation und eine schnelle Überführung der Ergebnisse in eine klinische Anwendung.
Maligne Gliome gehören zu den verheerensten und tödlichsten Erkrankungen. Die mittlere Überlebensdauer von Patienten mit Glioblastomen beträgt ab der Diagnose weniger als ein Jahr. Trotz agressiver Behandlungsprotokolle, die oft erhebliche Nebenwirkungen und Einschränkungen für die Lebensqualität der Erkrankten mit sich bringen, ist die Resistenz von Glioblastomen gegen derzeit gängige Behandlungsmethoden ein bedeutendes und bisher ungelöstes Problem in der Onkologie. Dies hebt die Grenzen gängiger Krebstherapien hervor und verlangt nach neuen effektiveren Behandlungsstrategien, die die Lebensqualität der Patienten erhöhen.
Betulinsäure (BA) gehört zu einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten, die Apoptose auslösen, das intrinsische Todesprogramm einer Zelle. Da Betulinsäure ihre Antitumor-Wirkung auf andere Art und Weise entfaltet als konventionelle Krebsmedikamente, kann sie Resistenzen überkommen.
Teilprojekte
Präklinische pharmakodynamische Optimierung und Toxizitätsprüfung von BA10
Prof. Dr. Simone Fulda und Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin
Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Produktion, pharmacokinetische Analyse und pharmakologische Optimierung von BA10
PD Dr. Reinhard Paschke
BioSolutions Halle GmbH
Phase I klinische Studie von BA10 an rezidiven malignen Gliomen
Prof. Dr. Joachim Steinbach
Dr. Senckenbergisches Institut für Neuroonkologie, Goethe-Universität Frankfurt am Main
Partner
Universitätsklinikum Ulm | |
| Prof. Dr. Simone Fulda Goethe-Universität Frankfurt am Main |
| Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin Universitätsklinikum Ulm |
BioSolutions Halle GmbH | |
| PD Dr. Reinhard Paschke Geschäftsführer, BioSolutions Halle GmbH |
Klinikum der Goethe-Universität Frankfurt a.M. | |
| Prof. Dr. Joachim Steinbach Goethe-Universität Frankfurt am Main |
Förderung
Das Vorhaben wird von März 2007 bis Dezember 2012 im Rahmen des Programms "Innovative Therapieverfahren auf molekularer und zellulärer Basis" mit insgesamt 1,25 Mio. EUR aus Mitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.
Publikationen
- Fulda S, Friesen C, Los M, Scaffidi C, Mier W, Benedict M, Nuñez G, Krammer PH, Peter ME, Debatin KM. Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)- and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors. Cancer Res., 57, 4956-64, 1997.
- Fulda S, Scaffidi C, Susin SA, Krammer PH, Kroemer G, Peter ME, Debatin KM. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by Betulinic acid. J. Biol. Chem., 273, 33942-33948, 1998.
- Fulda S, Susin SA, Kroemer G, Debatin KM. Molecular ordering of apoptosis induced by anticancer drugs in neuroblastoma cells. Cancer Res., 58, 4453-4460, 1998.
- Fulda S, Jeremias I, Steiner HH, Pietsch T, Debatin KM. Betulinic acid: a new cytotoxic agent against malignant brain tumor cells. Int. J. Cancer, 82, 435-441, 1999.
- Fulda S, Debatin KM. Betulinic acid induces apoptosis through a direct effect on mitochondria in neuroectodermal tumors. Med. Ped. Oncol., 35, 616-619, 2000.
- Fulda S, Jeremias I, Debatin KM. Cooperation of betulinic acid and TRAIL to induce apoptosis in tumor cells. Oncogene, 23, 7611-20, 2004.
- Fulda S, Debatin KM. Sensitization for anticancer drug-induced apoptosis by betulinic acid. Neoplasia, 7, 162-70, 2005.
- Kasperczyk, H., LaFerla-Brühl, K., Westhoff, M.A., Behrend, L., Zwacka, R.M., Debatin, K. M, Fulda, S. Betulinic acid as new activator of NF-kappaB: Molecular mechanisms and implications for cancer therapy. Oncogene, 24, 6945-56, 2005.










