Einteilung

Die Creutzfeldt-Jakob Erkrankung (CJK, CJD) wird der Gruppe der Prionerkrankungen, (auch spongiforme Enzephalopathien oder Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) genannt) zugeordnet, die in der Regel einen kurzen klinischen Verlauf mit tödlichem Ausgang nimmt. Es handelt sich um eine Erkrankung des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark), bei welcher es durch Ablagerung von pathologischen Prionproteinen zu einem Untergang von Nervenzellen kommt.

Neben den humanen Formen unterscheidet man die bei Tieren vorkommenden Prionerkrankungen. Hierzu zählen unter anderem die Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) beim Rind und Scrapie (Traberkrankheit) beim Schaf.

Beim Menschen gibt es neben der sporadisch Creutzfeldt-Jakob Erkrankung auch genetische Fälle. Hierzu zählen beispielsweise die Fatale Familiäre Insomnie (FFI) und das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS).

 In ca. 85% der Fälle tritt die CJK sporadisch, das heißt ohne Kenntnis der Ursache, auf. Bei etwa 15% liegt eine familiäre Form vor, die auf genetischen Veränderungen zurückzuführen ist und innerhalb der betroffenen Familie weitervererbt werden kann.

In den 90er Jahren trat in Großbritannien erstmals eine neue Variante der CJK (vCJK) auf und ist bisher vereinzelt in verschiedenen Ländern außerhalb des britischen Staatsgebietes (z.B. Frankreich, Italien, Irland, USA, Kanada) beobachtet worden. In Deutschland ist noch kein Fall bekannt. Es gibt überzeugende Hinweise, dass die neue Variante der CJK durch den Verzehr von Fleisch von BSE-Rindern auf den Menschen übertragen wird.

Ein sehr geringer Anteil der Patienten mit CJK wurde in der Vergangenheit durch direkte Übertragung des Erregers (pathologisches Prionprotein) infiziert. Dies geschah durch medizinische Eingriffe mit direktem Kontakt mit infektiösem Material, z.B. unzureichend sterilisierte neurochirurgische Instrumente, Hirnhauttransplantation, Hypophysentransplantate, Augenhornhauttransplantate und aus Leichenhypophysen gewonnene Wachstumshormone. Darüber hinaus ergaben sich Hinweise, dass die Creutzfeldt-Jakob Erkrankung auch durch Bluttransfusionen übertragen werden kann, was allerdings noch nicht mit Sicherheit bestätigt werden konnte.

Epidemiologie

Die Häufigkeit der sporadischen CJK ist weltweit etwa gleich hoch und beträgt ca. 1Fall pro 1 Million Einwohner. Ein Trend im Sinne einer Zunahme oder Abnahme der Erkrankungsfälle ist nicht abzusehen. In Deutschland erkranken etwa 80 Menschen pro Jahr an sporadischer CJK. Das Geschlechterverhältnis ist nahezu ausgeglichen. Das Erkrankungsrisiko der sporadischen CJK nimmt mit steigendem Alter zu und erreicht bei ca. 70 Lebenjahren einen Gipfel. Bei der neuen Variante der CJK sind in der Regel jüngere Patienten (< 50 Jahre) betroffen.

Die Inkubationszeit (= Zeitspanne zwischen Ansteckung und Auftreten von Symptomen) kann einige Monate bis hin zu Jahren betragen.

Krankheitsentstehung

Als Erreger der CJK werden bestimmte Eiweiße angesehen, die als proteinartige infektiöse Partikel (kurz: Prione) bezeichnet werden. Die natürliche Form der Prionen (PRPc) findet sich im Gehirn von Menschen, Säugetieren und Vögeln. Die Funktion dieses Eiweißes ist noch weitgehend unbekannt.

Für die Entstehung der Erkrankung ist die räumliche Struktur des Prionproteins von Bedeutung. Die Form des natürlichen PRPc besteht zum großen Teil aus einer schraubenartig gewundenen Struktur, der so genannten Alpha-Helix. Beim pathologischen PRPsc liegt überwiegend eine Ziehharmonika ähnliche Form, die so genannte Beta-Faltblattstruktur vor. Im Gegensatz zum natürlichen PRPc kann das krankheitserregende PRPsc nicht durch körpereigene Vorgänge abgebaut werden. Somit besitzt es die Eigenschaft sich anzusammeln und sich im Hirngewebe abzulagern. Größere Ablagerungen werden als Plaques oder auch Amyloidablagerungen bezeichnet und sind mikroskopisch sichtbar. Es kommt durch diese Ansammlung und durch biochemische Prozesse zu einem endgültigen Untergang des Hirngewebes. Befallene Hirnareale weisen im Verlauf der Erkrankung ein schwammartiges (spongiformes) Aussehen auf.

Ein besonderes und neuartiges Merkmal des pathologischen PRPsc ist, dass es die Fähigkeit zu besitzen scheint, seine krankhafte Beta-Faltblattstruktur dem natürlichen PRPc aufzuzwingen. Man geht also davon aus, dass bei Kontakt zwischen pathologischen und natürlichen Prionproteinen es zu einer Umfaltung des natürlichen kommt, so dass sich das krankhafte in einer Art Kettenreaktion im Hirngewebe ausbreiten kann.

Welche Gründe bei der sporadisch auftretenden CJK dazu führen, dass sich ein natürliches Prionprotein in ein krankhaftes umfaltet und somit der beschriebene Kettenmechanismus seinen Lauf nimmt ist nicht klar.

Bei den genetisch vererbbaren Prionerkrankungen (familiäre CJK, FFI, GSS) besteht eine Mutation auf demjenigen Abschnitt der DNA, der die Informationen für den Aufbau des PRPsc enthält. Augrund dessen werden Prionproteine in der Zelle hergestellt, die in ihrer Struktur instabil und so anfälliger für die pathologische Umfaltung sind.

Bei der neuen Variante der CJK überwindet das durch BSE infiziertes Rinderfleisch aufgenommene pathologische Prionprotein auf ungeklärte Art und Weise den Magen-Darm Trakt und dringt in das zentrale Nervensystem vor, wo sich wieder die pathologische Form ausbreiten kann. Interessanterweise ist PRPsc in Fällen von vCJK auch in Geweben außerhalb des zentralen Nervensystems, nämlich im Blut, in den Rachenmandeln, in der Milz und im Blindarm nachweisbar.

Klinisches Krankheitsbild der Creutzfeldt-Jakob Erkrankung

Die Creutzfeldt-Jakob Erkrankung nimmt einen fortschreitenden Verlauf, der innerhalb von 2-3 Monaten bis zu 2 Jahren zum Tod führt. Bei der sporadischen CJK sterben etwa 80% der Betroffenen innerhalb des ersten Jahres. Zum Tod führen begleitende Infektionskrankheiten wie zum Beispiel eine Lungenentzündung und/oder die Folgen körperlicher Schwäche.

Dadurch dass der Nervenzelluntergang unterschiedliche Bereiche des Gehirns betreffen kann, treten verschiedene neurologische Symptome auf, die vor allem zu Beginn der Erkrankung zu diversen neurologischen und psychiatrischen Krankheiten passen könnten.

Charakteristisch für CJK ist das Auftreten einer schnell voranschreitenden Demenz, die bei der sporadischen CJK häufig ein erstes klinisches Symptom darstellt. Dies erschwert vor allem zu Beginn der Krankheit eine Abgrenzung zu den anderen Demenzformen und macht die Alzheimerdemenz zu einer bedeutenden möglichen Diagnose, die ausgeschlossen werden soll.

Der Verlust der geistigen Fähigkeiten betrifft zunächst das Kurzzeitgedächtnis und im Verlauf werden die Gedankengänge langsamer, die Sprache umständlicher, Alltagsaktivitäten können nicht mehr richtig ausgeführt werden, die Betroffenen fühlen sich überfordert, verlieren die zeitliche und örtliche Orientierung, auch das Langzeitgedächtnis ist zunehmend betroffen, etc. Neben der Entwicklung einer Demenz kann es zu folgenden Symptomen kommen, die jedoch nicht immer auftreten müssen:

• Bewegungsstörungen wie zum Beispiel Muskelzuckungen, unsicherer Gang, Zittern, Steifheit und Lähmungen
• Sehstörungen
• Persönlichkeitsveränderung
• Schreckhaftigkeit

Im späten Krankheitsstadium verstummen häufig die Erkrankten und liegen reglos mit typischerweise angewinkelten Armen und gestreckten Beinen im Bett (Akinetischer Mutismus), wobei sie ihrem Umfeld noch mit den Augen folgen können. Dies geht im weiteren Verlauf in ein Wachkoma über.

Diagnose

Ein medizinisches Testverfahren, die krankhaften Veränderungen im Gehirn zu erfassen bevor Symptome auftreten gibt es nicht.

Die Diagnose einer sicheren Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung kann nach derzeit geltenden Kriterien nur durch eine neuropathologische Untersuchung des Gehirns nach dem Versterben des Erkrankten gestellt werden.

Die Kriterien zur Diagnose einer wahrscheinlichen sporadischen Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung beinhalten neben dem klinischen Bild auch Veränderungen in technischen Untersuchungen (EEG, Nervenwasseruntersuchung, MRT). Besonders in der Nervenwasseruntersuchung (Liquordiagnostik) haben sich in den letzten Jahren Krankheitsmarker wie das 14-3-3 Protein, Tau-Protein, Abeta- Peptide, das S-100B und die NSE  als Parameter mit hohem diagnostischen Wert gezeigt.

 

Wahrscheinliche sporadische CJK:

1. progressive Demenz

und

2. mindestens 2 der folgenden Symptome

Myoklonus

visuelle und cerebelläre Symptome

pyramidale / extrapyramidale Störungen

akinetischer Mutismus

und

3. typische EEG-Veränderungen

oder

Nachweis der 14-3-3 Proteine im Liquor bei einer Krankheitsdauer < 2 Jahren

 

Therapie

Bis zum heutigen Zeitpunkt lässt sich keine Form der Prionerkrankungen heilen oder langfristig aufhalten. Bei der Behandlung der CJK versucht man die auftretenden Beschwerden und Symptome zu lindern. So kann man durch Medikamente beispielsweise die Muskelzuckungen (Myoklonien), Unruhe- und Angstzustände, Halluzinationen, u.a. wirksam behandeln. Die psychische und soziale Betreuung des Erkrankten sowie der Angehörigen ist ebenfalls von großer Bedeutung. Rechtzeitig sollte mit den behandelnden Ärzten, Sozialarbeitern und der Krankenkasse die Organisation der Pflege und die Regelung der gesetzlichen Betreuung besprochen werden.

Klinische Studien

In verschiedenen klinischen Studien bemüht man sich neue Methoden für die Behandlung und die frühe Erkennung der Erkrankung zu finden. Von großen Nutzen sind die Fortschritte in der Liquordiagnostik, die es erlauben, Nervenwasserproben von dementiellen Patienten zu untersuchen und vermehrt Patienten im Frühstadium der CJD zu erfassen. Dadurch können Erkrankte frühzeitig an Therapiestudien teilnehmen. Das Hauptziel dieser Studien stellt das Verzögern bzw. das Aufhalten des Krankheitsverlaufs und somit ein möglichst langes Erhalten der geistigen und körperlichen Funktionen dar.

Mit dieser Absicht konnte bereits ein Therapieversuch mit dem Medikament Flupirtin bei Patienten mit Creutzfeldt-Jakob durchgeführt werden, der einen Erfolg bei der Verzögerung der Creutzfeldt-Jakob Erkrankung brachte. Die Studie wurde als randomisierter doppelblinder Versuch durchgeführt. Das heißt, den Patienten wurde nach dem Zufallsprinzip entweder das Medikament Flupirtin oder ein wirkstoffloses Präparat (Placebo) gegeben, ohne dass bekannt war welcher Patient welches Mittel bekam. Um zu prüfen ob die mit Flupirtin behandelte Gruppe einen langsameren Verlauf der CJK aufwies als die unbehandelte Placebo Gruppe, wurden alle Patienten regelmäßig einer neuropsychologischen Testung (Gedächtnistests, Fragebögen) unterzogen. Diese Testbatterie wurde eigens für die Studie erstellt und erlaubte erstmals eine Verlaufsbeobachtung der CJK. Ein Vergleich der Ergebnisse  der beiden Gruppen zeigte eine deutliche Verlangsamung der Creutzfeldt-Jakob Erkrankung. Der Unterschied betrug allerdings nur wenige Wochen. Sobald die Erkrankten zu schwer betroffen waren, wurde das Medikament abgesetzt, da in Absprache mit der Ethikkommission keine Lebensverlängerung bei schwerst dementen Patienten vorgenommen werden sollte.

 

Mit diesem methodischen Ansatz starten wir erneut eine Medikamentenstudie mit dem Arzneimittel Simvastatin, ebenfalls unter der Annahme, dass Simvastatin neuroprotektiv (nervenzellschützend) wirkt und wir eine Verzögerung des Krankheitsverlaufs erreichen können. Das Medikament Simvastatin ist ein Cholesterinsenker, der bereits langjährig für der Behandlung und Verhütung von Herz-Kreislauferkrankungen zugelassen ist.

Da Simvastatin in einer jüngst durchgeführten Untersuchung an einem Tiermodell sehr positive Ergebnisse, lieferte und zu einer wesentlichen Lebensverlängerung der behandelten Tiere führte, werden alle Patienten,die an CJK erkrankt sind behandeln, den Verlauf mit dem bewährten neuropsychologischen Testprotokoll erfassen und den Erfolg mit der Placebogruppe aus dem Flupirtin –Versuch vergleichen.

Das beschriebene Vorhaben soll eine Bestätigung der in den Tierversuchen bereits gezeigten neuroprotektiven Wirkung von Simvastatin zeigen.

Durch den frühen Einschluss in die Therapiestudie könnte sich ein möglicher Nutzen für die Patienten in einer positiven Beeinflussung des Krankheitsverlaufs und einer damit verbundenen längeren Aufrechterhaltung der Lebensqualität und Selbständigkeit äußern.

 

Ansprechpartner für die Studie

 

Prof. Markus Otto 0731-500 63010