Prostatakarzinome

In der Häufigkeit neu diagnostizierter Malignome liegt das Prostatakarzinom (PCA) weltweit auf Platz sechs. In der männlichen Bevölkerung stellt es die dritthäufigste maligne Neoplasie dar. Bei Männern in Europa, Nordamerika und einigen Teilen von Afrika ist es die häufigste maligne Tumorentität. Im Jahr 2000 lag die Zahl der Neuerkrankungen bei 513.000. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 72-74 Jahren, Erkrankungen vor dem 50. Lebensjahr kommen in weniger als 0,1 % der Fälle vor und stellen somit eine Rarität dar.

In Deutschland werden 31.500 Prostatakarzinome pro Jahr diagnostiziert. Das Prostatakarzinom liegt auf Platz drei der Krebstodesstatistik in Deutschland und ist mit 18,7 % der bösartigen Tumore das häufigste Malignom des Mannes; Im Jahr 2001 waren 400 der 11500 Prostatakrebstoten jünger als 60 Jahre. Die Inzidenz des Prostatakarzinoms steigt in Deutschland seit dem Ende der 80-er Jahre kontinuierlich steil an, die Sterberate zeigt jedoch nur einen geringen Anstieg. Dies ist unter anderem auf die längere Lebenserwartung und die sensitiveren Möglichkeiten in der konventionellen, urologischen und labortechnischen Diagnostik zurückzuführen.

70-90 % der Prostatakarzinome sind in den dorsolateralen, peripheren Anteilen des Organs lokalisiert, bis zu 24 % in der Transitorialzone und nur ca. 5 % in der zentralen Zone. Die differentialdiagnostisch wichtige benigne prostatische Hyperplasie (BPH) tritt dagegen fast ausschließlich im zentralen Anteil der Prostata auf. Prostatamalignome sind in 98 % der Fälle epithelialen Ursprungs, jedoch kommen auch ungewöhnliche Tumore wie das neuro-endokrine Karzinom vor. Erwähnenswert sind weiterhin sekundäre Tumore, welche ihren Ursprung in der Blasenschleimhaut haben und in die Prostata infiltrieren.
Die häufigste Tumorform unter den epithelialen Karzinomen ist das gewöhnliche Adeno-karzinom, welches sich weiter in uniform (glandulär, kribiform, trabekulär) oder pluriform differenzieren lässt.

Eine wichtige Rolle für die Prognose spielen Infiltrations- und Differenzierungsgrad. Die Adenokarzinome zeigen große Unterschiede in Struktur und Zytologie und dementsprechend auch unterschiedliches biologisches Verhalten. Allgemein anerkannt und gebräuchlich sind das Gradingsystem der WHO und das Gleason System. Zur prognostischen Einschätzung sind der präoperative PSA-Wert, der histologische Befund, das TNM-Stadium, das Grading und der Gleason-Score wichtig. Diese Angaben sollten möglichst auf dem Überweisungsschein zur C-11 Cholin PET/CT Untersuchung vermerkt sein.

Als Gradingsystem sind die Klassifikationen der WHO und das Gleason-System am gebräuchlichsten. Um das Resektionsausmaß zu beurteilen, wird außerdem der R- Status bestimmt.

Diagnostik und Therapie des Prostata-Ca (PCA) haben in den letzten 10 Jahren erhebliche Fortschritte gemacht.

Primärdiagnostik = Erkennen der Krebserkrankung
Die aktuelle Diagnostik zur Früherkennung des Prostatakarzinoms beruht nach wie vor auf drei wichtigen Säulen:

• der digital-rektalen Palpation (DRE), d.h. das Tasten der Prostata über den Enddarm
• dem transrektalen Ultraschall (TURS), d.h. der Ultraschall der Prostata über den Enddarm
• Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) als Tumormarker aus dem Blutserum

Bei Auffälligkeiten in mindestens einem der drei genannten Punkte besteht der dringende Verdacht auf ein Prostatakarzinom. Letztlich muss zur Sicherung der Diagnose eine Prostatastanzbiopsie (=Gewebsprobe aus der Prostata) erfolgen, die in der Regel ultraschallgesteuert erfolgt. Nur in 20-70% der Fälle wird ein Karzinom der Prostata in der mikroskopischen Aufarbeitung des gewonnenen Materials gefunden. Das kann zum einen daran liegen, dass bei der Probeentnahme das Karzinom in dem verdächtigen Areal nicht getroffen wird oder eine Prostatitis (=Entzündung der Prostata) vorliegt, die eine bösartige Prostatageschwulst vortäuscht. Unter Umständen kann eine nochmalige Prostatastanzbiopsie erforderlich werden.

Da das PSA von gesundem und erkranktem Prostatagewebe gebildet wird, existiert ein diagnostischer Graubereich: Bei Werten zwischen 4 und 10 ng/ml im Serum liegt die Wahrscheinlichkeit an einem PCA erkrankt zu sein bei 2-27%. Das Serum PSA steigt mit zunehmendem Alter des Patienten, verursacht durch die gleichzeitig zu beobachtende Größenzunahme der Prostata.
PSA-Werte von < 4 ng/ml werden im klinischen Alltag als ungefährlich angesehen, Werte > 4 ng/ml sind eine Indikation zur weiteren Diagnostik mittels transrektalem Ultraschall. Derzeit empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Urologie einen jährlichen PSA-Test bei Männern zwischen 50 und 75 Jahren.

In Anlehnung an die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) hat sich für die präoperative Diagnostik folgendes Vorgehen bewährt:

• der digital-rektalen Palpation (DRE) = Tasten der Prostata über den Enddarm
• dem transrektalen Ultraschall (TRUS) = Ultraschall der Prostata über den Enddarm
• Bestimmung des prostataspezifischen Antigens (PSA) als Tumormarker aus dem Serum
• Lymphadenektomie (=Lymphdrüsenentfernung) im Rahmen der radikalen Prostatektomie
• Röntgenaufnahme des Brustraums
• Sonographie des Bauchraumes
• bei PSA-Werten > 20 ng/ml das 99m-Tc-Skelettszintigramm (=Knochenuntersuchung)

III.1 Therapie Die kurative Behandlung des PCA erfolgt entweder durch die radikale Prostatektomie (RPX) mit pelviner Lymphadenektomie oder durch Bestrahlung. Die Bestrahlung erfolgt entweder durch die interstitielle Brachytherapie oder durch die 3D-konformale perkutane Strahlentherapie.

Gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie erfolgt die Prostatektomie mit pelviner Lymphadenektomie (LAE). Die Lymphadenektomie erfolgt normalerweise als Staging-LAE. Hierbei werden die operativ entnommenen Lymphknotenketten im histologischen Schnellschnitt untersucht und erst bei negativem Ergebnis die Entscheidung für RPX gefällt. Im Falle eines positiven Lymphknotens muss die Indikation zur RPX neu überdacht werden oder andere Therapiemaßnahmen angeboten werden (Bestrahlung, Hormontherapie).

Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom in den Stadien cT3 und cT4 sowie bei sicherem Nachweis eines positiven Lymphknotenstatus (N+) und bei Fernmetastasierung (M+) wird häufig ein Therapieregime in Form einer systemischen antihormonellen (antiandrogenen) Behandlung gewählt.
Ein palliativer Ansatz kann jedoch auch aus individuellen persönlichen Gründen (Alter, weitere schwere Erkrankungen, Patientenwunsch) indiziert sein.

Problematisch ist die Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms, welches unter Androgendeprivation eine Progression zeigt. Als Ultima Ratio findet hier die Chemotherapie Anwendung.

Die Prognose einer durchgeführten RPX wird maßgeblich von präoperativen Prognosefaktoren wie der Höhe des PSA-Wertes, der Tumorausdehnung und Differenzierung bestimmt. D’Amico und Kupelian bestimmten im Jahr 2002 retrospektiv in Studien bei Patienten mit RPX die biochemische Rezidivfreiheit nach 8 Jahren. Die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingestuft: Eine Niedrigrisikogruppe mit PSA = 10 ng/ml, T1c bis T2a, Gleason Score = 6; eine intermediäre Risikogruppe mit PSA 10-20 ng/ml oder einer Gleason Score von 7 oder einem T2b; und eine Hochrisikogruppe mit PSA = 20 ng/ml Gleason Score = 8. Das biochemische rezidivfreie Überleben nach 8 Jahren betrug in der Niedrigrisiko-Gruppe 88%, in der intermediären Risikogruppe 79% und in der Hochrisikogruppe 62%. Es wurde gezeigt, dass die RPX bei niedrigen und intermediären Risikogruppen etwas bessere Ergebnisse liefert als die externe Strahlentherapie und bei Hochrisikopatienten vergleichbare Lanzeitergebnisse vorliegen (D’Amico et al; Kupelian et al.,2002).

Werden am pathohistologischen Präparat positive Resektionsränder oder das Vorliegen befallener Lymphknoten festgestellt, so steigt die Rezidivwahrscheinlichkeit auf 60% an.

Der Sinn einer Tumornachsorge ist es, möglichst frühzeitig ein erneutes Wiederauftreten des Tumors zu erkennen. Darüber hinaus sollten tumor- oder therapiebedingte Nebenwirkungen und/oder Komplikationen entdeckt werden, um diese effektiv zu behandeln. Im ersten Jahr nach der Primärtherapie sollte in dreimonatlichen Abständen eine Kontrolluntersuchung, be- inhaltend die klinischen Beschwerden, PSA-Serumbestimmung, digital rektale Untersuchung sowie alle 6 Monate eine Abdomensonographie und/oder eine transrektale Ultrasschalluntersuchung durchgeführt werden, im zweiten und dritten Jahr halbjährliche Kontrollen, nach dem dritten Jahr jährliche Kontrolluntersuchungen. Bei suspekten Befunden können andere Untersuchungsmethoden wie die der Computertomographie des Abdomens und der MRT (Kernspintomographie) zur Metastasensuche eingesetzt werden werden. Hier kann das C-11-Cholin PET/CT als leistungsstarke Alternative eingesetzt werden.

Durch die radikale Prostatektomie wird sämtliches Prostatagewebe aus dem Körper des Patienten entfernt. Da der PSA jedoch nur von den epithelialen Prostatazellen gebildet wird, müsste der PSA Serumwert postoperativ unter die Nachweisgrenze abfallen. Der prostatagewebsspezifische PSA-Wert wird in diesem Spezialfall zu einem verlässlichen Tumormarker. Außer bei PSA-negativem PCA-Rezidiv, welches sehr selten ist, ist bei allen Patienten mit einem Rezidiv bzw. Progress des PCA ein PSA-Anstieg nachweisbar. Ein unvollständiger PSA-Abfall nach radikaler Prostatektomie kann daher Hinweis auf ein noch verbleibendes Restprostatagewebe oder ein erneut beginnendes Tumorwachstums des PCA’s sein.

Im Rahmen des europäischen Konsensusmeeting (2004) wurden die unterschiedlichen erhöhten PSA-Serumwerte nach einer ersten Therapiemaßnahme (Primärtherapie) festgelegt. Nach einer radikalen Prostatovesikulektomie sollte der PSA-Wert auf 0 ng/ml bei einem mittleren PSA-Abfall von 2,3 – 3,2 Tagen fallen.
Im Falle des postoperativen PSA-Anstieges auf Werte von > 0,2 ng/ml nimmt man derzeit eine 12%-ige Rezidivwahrscheinlichkeit, bei Werten zwischen 0,2 und 0,3 ng/ml von 41%,- und über 0,4 ng/ml von 100% innerhalb vom 1. bis 8 Jahre nach operativer Intervention derzeit an.
Der präoperative PSA-Wert, der histologisch ermittelte Gleason und Grading-Wert,
das Prostata-Volumen, eine Gefäß- oder Lymphinvasion, der Lymphknotenstatus und das Ausmaß des Resektionsgrades gehen in die Vorhersagewahrscheinlichkeit für ein erneutes Auftreten nach operativer Maßnahme mit ein ( http://urology.jhn.edu/partin ).

Derzeit gibt es noch keinen internationalen Konsensus über die genau Definition eines so genannten biochemischen Progresses, d.h. einem erneuten Anstieg des PSA-Wertes nach primärer Operation. Zumeist steigt der PSA-Wert bei 45% der Patienten nach der Operation im Mittel nach 2 Jahren erneut an oder innerhalb der ersten 5 – 8 Jahre nach Operation erleiden bis zu 76% der Patienten ein erneutes Auftreten des Tumors lokal begrezt in Form eines Lokalrezidivs oder Lymphknotenrezidivs oder disseminiert als Ausdruck eines Lymphknotenbefalls im Bereich der Paraaortalregion, des Mediastinums, der Halslymphknoten mit oder ohne Metastasenbefall des Skelettes.

Die Wahrscheinlichkeit für einen Tumorfortschritt ist gegeben, wenn nach der Operation ein PSA-Wert von =0,2 ng/ml gemessen wird. Das biochemische Lokalrezidiv ist definiert nach ASTRO-Kriterien, d.h. wenn der Patient einen 3-maligen PSA-Anstieg nach Erreichen des PSA Nadirs nach Primärtherapie erleidet.

Eine Behandlung nach Prostataresektion bei einem erneuten Ansteigen des PSA-Wertes ist davon abhängig, ob es sich um ein Lokalrezidiv oder um Fernmetastasen oder beides handelt. Konventionelle Diagnostik wie transrektaler Ultraschall, Skelettszintigraphie, CT-Abdomen und ggf. MR des Beckens sollten durchgeführt werden.
Als aussagekräftige Alternative zur CT-Untersuchung kann hier alternativ die C-11-Cholin PET/CT-Untersuchung eingesetzt werden.
Behandlungsmöglichkeiten sind im Fall eines Lokalrezidivs eine perkutane Bestrahlung oder eine Brachytherapie und in Absprache mit den entsprechenden Urologen unter Berücksichtigung der Inkontinenzrate ein erneuter operativer Eingriff ,- im Falle von Fernmetastasen eine Hormontherapie oder Chemotherapie.

Es gibt derzeit noch keinen Konsensus für den optimalen Nadir (= tiefster PSA-Wert nach einer Therapie) nach Bestrahlung; die PSA-Werte sollten zumindest zwischen 1 – 4 ng/ml nach externer perkutaner Bestrahlung liegen und nach Brachytherapie nicht größer als 0,1 - 1 ng/ml sein. Hier sollte jedoch das so genannte Bounce-Phänomen, d.h. ein reversibler PSA-Anstieg nach Brachytherapie innerhalb der ersten 1 – 2 Jahre nach Therapie in Betracht gezogen werden. Nach Brachytherapie ist es somit auch notwendig, das Bounce-Phänomen von einem beginnenden Tumorwachstum zu unterscheiden. Nach Bestrahlung gilt gemäß den ASTRO-Kriterien ein erneutes Tumorwachstum, wenn ein erneuter PSA-Anstieg von > 1,5 ng/ml auftritt.

Nach der ersten Hormontherapie des rezidivierenden Prostatakarzinomes ist derzeit noch kein genauer PSA-Wert als Richtwert festgelegt. International gilt, dass bei Patienten nach der ersten Hormontherapie einen Abfall des PSA-Wertes auf unter 4 ng/ml angestrebt werden soll.
Bei peripherer und zentraler Hormonblockade sollte zumindestens ein 50%-iger Abfall des PSA-Wertes vor Hormontherapie innerhalb der ersten 8 Wochen nach Beginn der Hormontherapie erreicht werden.
Bei Hormonresistenz und bei steigenden PSA-Werten ist die Wahrscheinlichkeit von Knochenmetastasen ca. 90%, meist begleitend mit einzelnen oder mehrfachem metastatischem Befall der regionären (erstes Lymphabstromgebiet) Lymphknoten oder Befall von Lymphknotenstationen im Bauch und im Brustraum. Bei diesen Patienten wird zumeist eine Chemotherapie angewendet, wobei derzeit in klinischen Studien geprüft wird, welches Chemotherapeutikum sinnvoll ist

Antihormonelle Medikation
Das Ziel der antihormonellen Behandlung ist eine Wachstumskontrolle des hormonabhängigen Prostata-Karzinom-Gewebes. Deshalb ist unter wirksamer antihormoneller Behandlung die Nachweisbarkeit von Prostata-Karzinom-Gewebe mit C-11-Cholin geringer. Bei zentraler Hormonblockade (z.B. Enantone oder Trenantone) sollte C-11-Cholin-PET/CT 8 – 11 Wochen nach der letzten Injektion durchgeführt werden. Bei peripherer Hormonblockade und PSA-Progress sollte die antihormonelle Medikation (z.B. Casodex oder Flutamid) am Untersuchungstag erst nach der Untersuchung eingenommen werden, ggf. empfehlen wir eine telefonische Kontaktaufnahme.

Die C-11-Cholin-PET/CT-Untersuchung dauert ca. 30 Minuten. Nach Injektion von ca. 1 GBq C-11-Cholin in einer Unterarmvene erfolgt die Lagerung im PET/CT-Scanner mit einer liegenden Verweilkanüle. In diese wird eine Kurzinfusion eines handelsüblichen Röntgen-Kontrastmittels (Ultravist) verabreicht. Daran schließt sich eine ca. 60 Sekunden dauernde Spiral-CT-Untersuchung des Beckens und Körperstammes an. Anschließend wird in der gleichen Lagerung die C-11-Radioaktivität gemessen. Die Strahlenexposition der C-11-PET/CT-Untersuchung beträgt ca. 22 – 25 mSv. Hiervon entfallen ca. 5 mSv auf C-11-Cholin und ca. 17 – 20 mSv auf die Spiral-CT-Untersuchung. Die Strahlenexposition der C-11-PET/CT-Untersuchung entspricht ca. derjenigen von 3 Skelettszintigrammen.

Die Therapie des Prostatakarzinoms unterliegt einer zunehmenden Individualisierung. Dies gilt besonders für die stereotaktisch geführte konformale Bestrahlungstechnik. Die 11Cholin-PET-CT kann als Grundlage für eine verfeinerte, zielgerichtete Strahlentherapie genutzt werden. Hierfür ist es notwendig, pathologische Lymphknoten in das Bestrahlungsfeld mit einzubeziehen (Messer et al., DGN und DEGRO 2004).