Therapie

• Antihormontherapie
• Kryotherapie
• Radioimmuntherapie (RIT)
• RIT beim malignen Lymphom
• RIT bei der Leukämie
• RIT bei angeborenen Immundefekten
• Palliative Radionuklidtherapie von Knochenmetastasen

Viele bösartige Tumoren der Brust werden durch das Geschlechtshormon Östrogen im Wachstum angeregt. Je mehr Östrogen vorhanden ist, um so stärker wächst der Tumor. Östrogen wird vor den Wechseljahren hauptsächlich in den Eierstöcken erzeugt. Aber auch nach den Wechseljahren wird das Hormon - wenn auch in geringerem Umfang - gebildet. Wird dem Tumor das Hormon entzogen, kann sein Wachstum gebremst werden.

Zunächst werden Bindungsstellen für die weiblichen Hormone bestimmt (Hormonrezeptoren): Rezeptoren für Östrogen, aber auch Gestagen, ein weiteres weibliches Geschlechtshormon. Weist der Tumor eine bestimmte Menge Hormonbindungsstellen auf, gilt er als Rezeptor-positiv. Die Hormontherapie versucht nun, die Wirkung der Geschlechtshormone auf die Tumorzellen aufzuheben. Dies kann zum einen dadurch geschehen, dass die Eierstöcke - als bedeutendster Östrogenproduzent - ausgeschaltet werden. Man kann sie operativ entfernen oder bestrahlen, aber auch Medikamente können die Östrogenproduktion verhindern (Ausschalten der Eierstockfunktion).

Es können aber auch zusätzliche Hormone oder sogenannte Anti-Hormone weiterhin gegeben werden. Anti-Östrogene z. B. besetzen die Bindungsstellen für das Hormon und blockieren so das Östrogen. Bekanntestes Beispiel ist das Tamoxifen. Eine weitere Möglichkeit sind sogenannte Aromatasehemmer. Sie verhindern, dass sich Östrogen bilden kann, indem sie die Umwandlung von männlichen Geschlechtshormonen zu Östrogenen blockieren. Jede der Methoden verhindert jedoch die Effekte des Geschlechtshormons Östrogen. Die Medikamente müssen über mehrere Jahre eingenommen werden, sind aber sehr gut verträglich.

In Ulm wurde in den den Jahren 2001 -2004 eine neue Methode zur schonenden Entnahme von relativ grossen Gewebeproben entwickelt. Dabei wird besonders aus tumorösen Veränderungen der Atemwege mit einer Kältesonde Gewebe aus den Atemwegen extrahiert. ( Kryosondenbiopsie ). Die Weiterentwicklung dieses Verfahrens hat gezeigt, dass mit dieser Methode auch Tumorverschlüsse der Atemwege wiedereröffnet werden können ( Kryorekanalsiation )

Bei auf konventionelle Therapien nicht ansprechende bzw. bei rezidivierenden malignen Lymphomen und bei der Leukämie wurden vielversprechende klinische Ergebnisse der gezielten internen Radiotherapie mit spezifischen radioaktiv markierten Antikörpern erreicht. Im Gegensatz zur Chemotherapie und im gewissen Grade auch externen Radiotherapie besitzt die Radioimmuntherapie (RIT) wegen der bevorzugten Antikörperbindung auf Tumorzellen einen erheblich selektiveren Therapieeffekt unter weitgehender Schonung der Normalgewebe. In Kooperation mit der Klinik für Innere Medizin III (Hämatologie und Onkologie) werden Therapien mit radioaktiv markierten Antikörpern bei Patienten mit Lymphomen und Patienten mit Hochrisikoleukämien durchgeführt.

Beim primär refraktären oder rezidivierenden Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) wurden mit radiomarkierten anti-CD20 Antikörpern, die gegen ein bestimmtes Oberflächenantigen auf lymphatischen B-Zellen bzw. Lymphomzellen gerichtet sind (CD-20: 3337-kDa großes, nicht-glykosyliertes transmembranöses Protein), hohe Ansprechraten und exzellente Langzeitresultate erzielt. Die Gesamtansprechraten lagen bei ca. 25 %, bei kompletter Remission etwa 50 % höher als bei alleiniger Immun-Therapie mit anti-CD20 Antikörpern. Mit Zevalin® steht seit April 2004 ein zugelassener anti-CD20-Antikörper für die Radioimmuntherapie von rezidivierenden folikulären Lymphomen zur Verfügung. Durch eine radioaktive Substanz (90-Yttrium) mit kurzer Reichweite (wenige Millimeter) werden die Lymphomzellen spezifisch abgetötet. Die RIT mit Zevalin® wird ambulant durchgeführt. Die Therapie mit Zevalin® ist für rezidivierende folikuläre Lymphome zugelassen und muss bei dieser Indikation von den Krankenkassen übernommen werden. Eine Radioimmuntherapie mit Zevalin® ist auch für einige andere Lymphome im Rahmen von klinischen Studien möglich.

Auf primäre Chemotherapie nicht ansprechende akute myeloische Leukämien sind durch eine Chemotherapie in konventioneller Dosierung nicht heilbar. Eine Stammzelltransplantation von einem Fremdspender (allogen) mit Bestrahlung - und/oder Chemotherapie führt nur bei etwa 5-15 % aller Patienten zu einer dauerhaften Remission. Versuche, durch Erhöhung der Strahlendosis die Ergebnisse zu verbessern, sind gescheitert, weil trotz einer deutlich reduzierten Rezidivrate das Überleben der Patienten wegen der Toxizität der intensivierten externen Ganzkörperbestrahlung nicht verbessert werden konnte. Die RIT mit radioaktiv markierten Antikörpern (Y90-Anti-CD-45 und Y90-Anti-CD66) bietet die Möglichkeit, die Konditionierung (Therapie der Leukämie vor der Transplantation) zu intensivieren, und damit das Risiko eines Wiederauftretens der Leukämie zu senken, ohne die Toxizität des Therapieverfahrens zu erhöhen. Dabei werden Antikörper verwendet, die gegen bestimmte Oberflächenantigene auf blutbildenden (Anti-CD-66) und/oder Leukämiezellen (Anti-CD-45) im Knochenmark binden. Markiert man die Antikörper mit einer radioaktiven Substanz mit kurzer Reichweite (Y90 oder Re-188), so können blutbildende- und Leukämiezellen spezifisch mit einer hohen Radioaktivitätsdosis bestrahlt werden. Um die für den jeweiligen Patienten optimale Dosis unter Berücksichtigung der geringsten stochastischen Nebenwirkungsrate zu ermitteln, wird vor der eigentlichen Therapie für jeden Patienten individuell die benötigte Strahlendosis ermittelt (Dosimetrie). Die eigentliche Therapie besteht aus einer intravenösen Injektion von radioaktiv markiertem Antikörper. Die Radioimmuntherapie hat wesentlich weniger unerwünschte Wirkungen als die bisher üblichen Standardverfahren. Die Effektivität der Therapie im Vergleich zu den bisher verfügbaren Verfahren ist Gegenstand der Forschung. Erste Ergebnisse zeigen Ansprechraten im Sinne von Langzeitremissionen bis 45%.

Bei schweren angeborenen Immundefekten ist eine Stammzelltransplantation die einzige Heilungschance. Zur Knochenmarksablation vor Stammzelltransplantation schwerer angeborener Immundefekte werden in Kooperation mit der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Ulm 90Y-CD45 und 90Y-CD66 Antikörper eingesetzt.

Literatur zur RIT:

• Bunjes D. 188Re-labeled anti-CD66 monoclonal antibody in stem cell transplantation for patients with high-risk acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2002 Nov;43(11):2125-31.
• Bunjes D, Buchmann I, Duncker C, Seitz U, Kotzerke J, Wiesneth M, Dohr D, Stefanic M, Buck A, Harsdorf SV, Glatting G, Grimminger W, Karakas T, Munzert G, Dohner H, Bergmann L, Reske SN. Rhenium 188-labeled anti-CD66 (a, b, c, e) monoclonal antibody to intensify the conditioning regimen prior to stem cell transplantation for patients with high-risk acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome: results of a phase I-II study. Blood. 2001 Aug 1;98(3):565-72.
• Gordon LI, Molina A, Witzig T, Emmanouilides C, Raubtischek A, Darif M, et al. Durable responses after ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for CD20+B-cell lymphoma: long-term follow-up of a phase 1/2 study. Blood 2004;103: 4429-31
• Micallef IN. Ongoing trials with yttrium 90-labeled ibritumomab tiuxetan in patients with non-Hodgkin's lymphoma. Clin Lymphoma. 2004 Oct;5 Suppl 1:S27-32.
• Sharkey RM, Goldenberg DM. Perspectives on cancer therapy with radiolabeled monoclonal antibodies. J Nucl Med. 2005 Jan;46 Suppl 1:115S-27S.
• Witzig TE, White CA, Wiseman GA, Gordon LI, Emmanouilides C, Raubitschek A, et al. Phase I/II Trial of IDECY2B8. Radioimmunotherapy for Treatment of Relapsed or Refractory CD20+ B-Cell Non-Hodgkinxs Lymphoma. J Clin Oncol 1999;17:3793-3803.

Eine ausgedehnte Knochenmetastasierung z.B. beim Prostata-Karzinom oder Mamma-Karzinom kann zu ausgeprägten Knochenschmerzen führen. Wenn diese durch eine lokale Strahlentherapie oder eine systemische Chemotherapie nicht beherrschbar sind, kann eine Reduktion der Schmerzsymptomatik durch die Gabe von radioaktiv markierten Phosphonaten (z.B. Re-188-HEDP; Sm-153-EDTMP) oder Strontium (Sr-89-Chlorid), die überwiegend im Knochen angereichert werden, erzielt werden.

Die Aufnahme der radioaktiv markierten Medikamente ist in jenen Teilen des Skelettes besonders hoch, die einen gesteigerten Knochenumbau zeigen, d.h. insbesondere in Knochenmetastasen. Ursprünglich wurde die Therapie erfolgreich zur Behandlung von Knochenschmerz etabliert. Mittlerweile hat sich herausgestellt, dass es nach (wiederholter) Therapie auch zur Rückbildung von Metastasen kommen kann. Studien zeigen eine Reduktion der Schmerzsymptomatik, eine verbesserte Lebensqualität, in einigen Fällen längere Überlebenszeiten und weniger neue Knochenläsionen.

Die Behandlung kann ambulant durchgeführt werden. Vor der Therapie sollte eine Skelettszintigraphie durchgeführt werden. Voraussetzung für die Therapie ist ein unauffälliges Blutbild und der Ausschluss von stabilitätsgefährdenden Metastasen.

Literatur

• Finlay IG, Mason MD, Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review. Lancet Oncol. 2005 Jun;6(6):392-400.
• Silberstein EB. Teletherapy and radiopharmaceutical therapy of painful bone metastases. Semin Nucl Med. 2005 Apr;35(2):152-8.