Klinik

Die periodische Lähmung ist ein Symptom verschiedener Erkrankungen, gekennzeichnet durch rezidivierende Episoden mit vorübergehender, Minuten bis Tage anhaltender, schlaffer Muskellähmung mit spontaner Rückbildung. Die Attacken entstehen durch eine passagere elektrische Un- oder Untererregbarkeit der Skelettmuskelfasermembran. Die Muskellähmung kann lokalisiert oder generalisiert sein; die proximale Muskulatur ist meist am stärksten betroffen. Ätiologisch kann man primäre (autosomal-dominant vererbte) von sekundären Formen (z.B. bei Hyperthyreose oder Kaliumverlusten aufgrund renaler oder gastrointestinaler Erkrankungen) abgrenzen. Bei den primären Formen ist die Höhe der Serumkaliumkonzentration während der Lähmung ein Unterscheidungsmerkmal, woraus sich die Einteilung in hyper- oder hypokaliämische Paralyse ergibt. Kälte kann bei den primären Formen die Lähmung auslösen bzw. verstärken. Nach langjährigem Krankheitsverlauf lässt sich in einigen Fällen eine permanente Schwäche beobachten. Periodische Lähmungen sind bei der HyperPP und der Paramyotonia congenita mit myotonen Symptomen assoziiert, die bei der HypoPP und beim Andersen-Syndrom fehlen. Bei der klinischen Untersuchung während der Attacke finden sich neben den Paresen deutlich abgeschwächte oder nicht auslösbare Muskeleigenreflexe. Im EMG lässt sich während der Attacke keine Aktivität nachweisen. Die histologische Untersuchung zeigt bei einem Teil der Patienten mit primären Formen – unabhängig von der Zahl und Schwere der Attacken – morphologische Veränderungen in Form von Vakuolen (Übersicht: Lehmann-Horn et al. 2004). Bei den sekundären hypokaliämischen periodischen Lähmungen ist im Gegensatz zu den primären Formen die Kaliumkonzentration deutlicher und auch im Intervall erniedrigt.

Hypokaliämische periodische Lähmung (HypoPP)

HypoPP ist die häufigste der primären periodischen Lähmungen (Prävalenz etwa 1:100.000). In den meisten Fällen beruht sie auf einer Mutation im muskulären Kalziumkanalgen (Typ 1), seltener ist ein Natriumkanalgen (Typ 2) betroffen (Jurkat-Rott et al. 1994, 2000). Sie wird autosomal-dominant mit bei Männern kompletter, bei Frauen inkompletter Penetranz vererbt (Plassart et al. 1994, Miller et al. 2004). Bei der Mehrzahl der Patienten treten die ersten Lähmungsattacken in der 2. Dekade auf (5. bis 20. Lebensjahr). Sie können einzelne Muskelgruppen betreffen (in der Regel symmetrisch an den proximalen Extremitäten), aber auch zu einer generalisierten Lähmung führen. Häufig beginnen die Symptome in der zweiten Nachthälfte, so dass die Patienten am Morgen beim Erwachen die Extremitäten nicht bewegen können. Die Attacken dauern gewöhnlich Stunden bis maximal einige Tage. Auslöser sind starke körperliche Aktivität oder eine kohlenhydratreiche Mahlzeit am Vorabend. Die Attackenfrequenz nimmt mit zunehmendem Alter ab; Patienten mit leichten Formen haben wenige Attacken während ihres Lebens. Bei schweren Verlaufsformen bestehen fast jeden Morgen Symptome. Unabhängig von der Zahl und Schwere der Attacken kommt es bei vielen Patienten im Langzeitverlauf zu einer proximal betonten Myopathie (vorwiegend an den unteren Extremitäten). Die Diagnose basiert auf der Messung einer erniedrigten Kaliumkonzentration im Serum zu Beginn der Attacke (<3 mmol/l) und der positiven Familienanamnese. Im Intervall ist der Kaliumspiegel im Gegensatz zu sekundären Formen normal. Die CK ist normal oder in der Attacke leicht erhöht. In zweifelhaften Fällen kann eine Attacke durch durch Provokationstests (Glukose und Insulin) und/oder körperliche Aktivität provoziert werden. Eine genetische Untersuchung zur definitiven Bestätigung der Diagnose ist möglich (Fouad et al. 1997, Cannon 2002, Jurkat-Rott und Lehmann-Horn 2005).

Hyperkaliämische periodische Lähmung

Diese autosomal-dominant vererbte Erkrankung ist wesentlich seltener als die HypoPP und beruht auf Mutationen im Natriumkanalgen. Die ersten Lähmungsattacken treten in der Kinheit, vor dem 10. Lebensjahr auf. In der zweiten Lebenshälfte nimmt die Zahl der Lähmungsattacken ab. Die Attacken sind kürzer als bei der hypoPP und dauern wenige Minuten bis zu maximal wenigen Stunden. Provozierende Faktoren sind Ruhe nach körperlicher Aktivität und längere Nahrungskarenz oder kaliumreiche Kost (van der Meulen et al. 1961, Jurkat-Rott and Lehmann-Horn, 2007, Miller et al. 2004). Zu Beginn der Attacke können Parästhesien und Faszikulationen auftreten. Die Lähmungen sind proximal betont. Im Intervall sind die Patienten meist beschwerdefrei, nach langjährigem Verlauf tritt bei Patienten mit der T704M-Mutation eine proximale Myopathie auf (Rojas et al. 1991). Laborchemisch findet sich während der Attacke meist eine nur mäßig erhöhte Serumkaliumkonzentration (5–7 mmol/l), nach der Attacke tritt bisweilen eine Hypokaliämie auf, die zu einer fälschlichen Einordnung als HypoPP führen kann (Links et al. 1994, Lehmann-Horn et al. 2004). Eine Attackenprovokation kann mit Kaliumbelastung, nüchtern und nach körperlicher Anstrengung erreicht werden. Zur definitiven Bestätigung der Diagnose und der Klärung der Prognose sollte auch bei der HyperPP eine genetische Untersuchung mit Bestimmung der jeweiligen Mutation erfolgen (Jurkat-Rott und Lehmann-Horn 2005).

Andersen-Syndrom

Die Erkrankung ist durch die Trias aus periodischen Lähmungen (hypo- , normo- oder hyperkaliämisch), ventrikulären Arrhythmien und Dysmorphiezeichen charakterisiert (Andersen et al. 1971, Tawil et al. 1994). Die Lähmungsattacken beginnen in der ersten oder zweiten Lebensdekade. Häufig besteht eine leichte permanente Muskelschwäche. Myotone Zeichen sind nicht vorhanden, die CK ist meist normal. Wichtig ist die Abgrenzung des Krankheitsbildes wegen der kardialen Beteiligung, die von asymptomatischen QT-Verlängerungen bis zu lebensbedrohlichen ventrikulären Tachykardien reichen kann (Cannon 2002, Lehmann-Horn et al. 2004, Venance et al., 2006).

Sowohl die Elektro- und Pathophysiologie als auch die molekulare Genetik der periodischen Lähmungen und nichtdystrophen Myotonien sind weitgehend aufgeklärt, so dass inzwischen eine Einteilung nach dem zugrundeliegenden Gendefekt in sog. Chloridkanal-, Natriumkanal-, Kalziumkanal- und Kaliumkanalkrankheiten (Cannon 2002, Jurkat-Rott und Lehmann-Horn 2005) möglich ist. Auf den elektrophysiologischen Veränderungen basieren die therapeutischen Prinzipien.

Hypokaliämische periodische Lähmung (HypoPP)

Bei der Mehrzahl der Patienten mit HypoPP findet man Mutationen in der Alpha1-Untereinheit des L-Typ (Dihydropyridin [DHP]-sensitiven) Kalziumkanals der T-Tubuli in den Skelettmuskelfasern (HypoPP Typ 1). Dieser Kanal (Cav1.1) ist sowohl für den Kalziumeinstrom in die Muskelzelle als auch für die Freisetzung von Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum wichtig; Mutationen wurden in dem entsprechenden Gen CACNL1A3 (neue Nomenklatur: CACN1AS) auf Chromosom 1q31-32 nachgewiesen (Jurkat-Rott et al. 1994, Lehmann-Horn et al. 1995). Die HypoPP kann auch durch Mutationen im Gen des skelettmuskulären spannungsgesteuerten Natriumkanals verursacht werden (Typ 2). Die Natriumströme zeigen funktionell eine verstärkte Inaktivierung, die zu einer Reduktion der Aktionspotentialamplitude führt. Die Muskelschwäche kann so zumindest teilweise durch die entstehende Untererregbarkeit erklärt werden, da Aktionspotentiale nicht mehr so zuverlässig ausgelöst und fortgeleitet werden können (Jurkat-Rott et al. 2000, Kuzmenkin et al. 2002).

Der Zusammenhang zwischen Hypokaliämie im Serum, Membrandepolarisation trotz erniedrigter extrazellulärer Kaliumkonzentration (die unter physiologischen Bedingungen zur Hyperpolarisation führen müsste) und Lähmung ist für beide Formen der HypoPP, die sich klinisch kaum unterscheiden, weiterhin unklar. Da die Hypokaliämie meist durch eine (bilanzmäßig) kombinierte Aufnahme von Glukose und Kalium in den Muskel zustande kommt, steht bei der Prophylaxe die Vermeidung kohlenhydratreicher Kost im Vordergrund; ferner sollte starke körperliche Aktivität vermieden werden. Zur medikamentösen Behandlung sind Carboanhydrasehemmer wie Acetazolamid und Diclofenamid Mittel der ersten Wahl (Griggs et al. 1970, Tawil et al. 2000): Aufgrund der Azidose wird die Kaliumleitfähigkeit aller Zellen reduziert (Muskelzellen haben dabei die größte Bedeutung) und damit der Kaliumeinstrom vermindert. In schweren Fällen ist natriumarme Diät plus Einnahme von Aldosteronantagonisten, die zur Hyperkaliämie im Serum führen, empfohlen worden (Übersicht: Lehmann-Horn et al. 2004). In einigen Fällen hat Diazoxid (Johnsen 1996), ein Aktivator von ATP-sensitiven Kaliumkanälen, das über diesen Mechanismus sowohl die Insulinsekretion im Pankreas hemmt als auch direkt die ATP-sensitiven Kaliumkanäle der Skelettmuskelfasern aktiviert, günstige Wirkungen gezeigt. Verapamil (Bernick 1988) Blocker des L-Typ Kalziumkanals) und Lithium (Iaizzo et al. 1995) – möglicherweise über eine verminderte renale Kaliumsekretion – wurden ebenfalls mit Erfolg eingesetzt.

Hyperkaliämische periodische Lähmung (HyperPP)

Bei der HyperPP werden zwei Typen von Natriumkanälen exprimiert: ein normal funktionierender und ein Typ mit gestörter Inaktivierung. Die inkomplette Inaktivierung des veränderten Natriumkanals bedingt eine persistierende erhöhte Natriumleitfähigkeit der Muskelfasermembran und damit verstärkten Natriumeinstrom in die Muskelfasern. Leichte Hyperkaliämie depolarisiert physiologischerweise die Zellmembran. Bei der HyperPP führt die Kombination von kaliuminduzierter Depolarisation und gestörter Inaktivierung der Natriumkanäle (durch den verstärkten Natriumeinstrom) zu einer ausgeprägten Membrandepolarisation und letztendlich zur Lähmung. Die auftretende erhöhte intrazelluläre Natriumkonzentration aktiviert andererseits die Na-K-ATPase, die zur Repolarisation der Muskelzelle beiträgt. Von diesen Pathomechanismen lassen sich verschiedene Therapiestrategien ableiten:

1. Prophylaxe von Hyperkaliämien bzw. Senkung der Serumkaliumkonzentration durch a) Empfehlung einer kohlenhydratreichen Ernährung (Prinzip: Glukose führt zur Insulinfreisetzung, diese wiederum zur Aktivierung der Na-K-ATPase und folglich zur Kaliumaufnahme in Zellen, vor allem Skelettmuskelzellen) und b) kaliumarmen Ernährung, c) Vermeiden von starker körperlicher Aktivität (bedingt Kaliumanstieg im Serum) und d) Gabe von Glukose plus Insulin oder Kalziumglukonat-Infusionen zur Attackenbehandlung (Übersicht in Lehmann-Horn et al. 2004); 2. Verstärkte Ausscheidung von Kalium durch Diuretika (van der Meulen et al. 1961), Mineralokortikoide (Streeten et al. 1971) bzw. Carboanhydrasehemmer (Riggs et al. 1981), letztere führen gleichzeitig zu einer metabolischen Azidose; 3. Aktivierung der Na-K-ATPase durch Beta-Rezeptoragonisten (Wang und Clausen 1976, Bendheim et al. 1985).

Andersen Syndrom

Dieser autosomal-dominant vererbten Erkrankung liegen Mutationen in einem Kaliumkanalgen zugrunde (Plaster et al. 2001). (Plaster et al., 2001). Da das Gen nicht nur im Skelettmuskel, sondern auch im Herzmuskel (und anderen Geweben) exprimiert wird, können neben hyper-, normo- oder hypokaliämischen periodischen Paralysen auch im lähmungsfreien Intervall ventrikuläre Arrhythmien auftreten und skeletomuskuläre Dysmorphien bestehen (Tawil et al. 1994; Andelfinger et al. 2002). Mutante Kir2.1 Kanäle zeigen eine Verminderung des Kaliumstroms, wodurch die Aufrechterhaltung des Ruhemembranpotentials gestört ist und es zu Membrandepolarisationen kommen kann, die zur Lähmung der Skelettmuskulatur führen.

Hypokaliämische periodische Lähmung

Die Patienten mit HypoPP sollten kohlenhydratreiche Mahlzeiten und starke körperliche Anstrengung vermeiden sowie eine kochsalzarme Diät einhalten. Bei der medikamentösen Therapie ist zwischen der prophylaktischen Langzeit- und der Akutbehandlung der Attacken zu unterscheiden. Als Akuttherapie der Lähmungsattacke ist die orale Einnahme von Kalium zu empfehlen (2–10 g KCl oral, d.h. z. B. 2–3 Tabl. Kalinor Brause®), die in 30 bis 60 Minuten zur Besserung führt. In Ausnahmefällen ist bei Persistieren der Lähmung die intravenöse Gabe notwendig (bis 20 mval KCl/h; Lehmann-Horn et al. 2004). Für die prophylaktische Langzeittherapie ist Acetazolamid (Diamox®) Mittel der 1. Wahl, wobei die Dosis möglichst niedrig gehalten werden sollte (125 mg jeden 2. Tag bis maximal 2 x 250 mg/d oder in seltenen Fällen Diamox® 500 mg ret.; Griggs et al. 1970). Alternativ lässt sich ein anderer Carboanhydrasehemmer, z. B. Diclofenamid® (nur noch in Italien als Antidrasi® erhältlich, 25–75 mg/d) einsetzen (Dalakas und Engel 1983, Tawil et al. 2000). Manche Patienten mit HypoPP und Mutation im Natriumkanalgen verschlechtern sich unter Acetazolamid-Therapie (Sternberg et al. 2001, Bendahhou et al. 2001). Führen die Carboanhydrasehemmer zu keiner ausreichenden Besserung, kann man in schweren Fällen auf kaliumsparende Diuretika, d. h. Aldosteronantagonisten (z. B. Spironolacton, z. B. Aldactone® 100–200 mg/d; Lehmann-Horn et al. 2004) oder Triamteren (z. B. Betathiazid® 50–150 mg/d) unter natriumarmer Diät oder auf Diazoxid (z. B. Proglicem®, Johnsen 1996), einen Hemmer der Insulinsekretion (5 mg/kg KG, strenge klinische Überwachung u. a. wegen Hyperglykämien notwendig), ausweichen. Weiterhin wurden günstige Effekte von Verapamil (z. B. Isoptin®, Bernick 1988) und Lithium (z. B. Quilonum®, Confavreux et al. 1991, Iaizzo et al. 1995) beschrieben, wobei Lithium eine enge therapeutische Breite aufweist.

Hyperkaliämische periodische Lähmung

Bei Patienten mit HyperPP ist auf regelmäßige Nahrungsaufnahme und Vermeidung kaliumreicher Nahrungsmittel (Obstsäfte, Bananen), starker körperlicher Aktivität (statt dessen ständig in Bewegung bleiben, da bereits körperliche Ruhe eine Lähmung auslösen kann) und Kälteexposition zu achten. Manche Patienten können eine beginnende Attacke durch leichte Muskelarbeit und/oder die Einnahme von Kohlenhydraten verhindern (Lehmann-Horn et al. 2004, Venance et al., 2006). In den meisten Fällen kann durch diese einfachen Maßnahmen auf eine medikamentöse Therapie verzichtet werden. Ist diese trotzdem notwendig, bestehen auch hier zwei Therapiestrategien: die Akut- und prophylaktische Langzeitbehandlung. Zur medikamentösen Attackenbehandlung empfiehlt sich die (akute) Einnahme von Thiaziddiuretika (z. B. Hydrochlorothiazid 25–50 mg, z. B. Esidrix®; van der Meulen et al. 1961) oder Acetazolamid (Diamox® 2 x 500 mg) oder die Inhalation eines Beta-Mimetikums (z. B. Salbutamol, z. B. Sultanol® Dosier-Aerosol 1–2 Sprühstöße à 0,1 mg; Wang und Clausen 1976). Schwere Attacken lassen sich in manchen Fällen durch die intravenöse Gabe von Kalziumglukonat (0,5–2 g i. v.) oder orale Gabe von Glukose (2 g/kg KG) plus Insulin (15–20 I.E. s. c.) wirksam behandeln (Lehmann-Horn et al. 2004). Bei unzureichender Wirkung der Akuttherapie ist zur Langzeitprophylaxe die regelmäßige Einnahme von Acetazolamid (Diamox® 125 mg jeden 2. Tag bis 4 x 250 mg/d; Riggs et al. 1981, Schneider-Gold et al. 2005) die Therapie der ersten Wahl (cave: keine Kaliumgaben). Alternativ können Thiaziddiuretika in möglichst niedriger Dosierung (z. B. Hydrochlorothiazid® 25 mg jeden 2. Tag bis 50–75 mg/d; van der Meulen et al. 1961) unter Kontrolle der Elektrolytspiegel (Kalium >3,3 mmol/l, Natrium >135 mmol/l; Schneider-Gold et al. 2005) gegeben werden.

Andersen-Syndrom

Zur medikamentösen Prophylaxe der Lähmungsattacken kann Acetazolamid eingesetzt werden (Venance et al., 2006). Extrasystolen nicht um jeden Preis therapieren; oftmals verschwinden die Arrhythmien bei Tachykardie z.B. bei mäßiger körperlicher Anstrengung oder Fieber; Behandlung mit Natriumkanal-, Kalziumkanal- oder beta-Blockern gängig, aber oft nicht wirksam; nach älteren Berichten ist Imipramin wirksam; nur bei lebensbedrohlichen Salven sollte wegen der ausgeprägten Nebenwirkungen Amiodaron, das bei Long QT kontraindiziert ist, gegeben werden (Junker et al. 2002); bei rhythmogenen Synkopen kann die Implantation eines Schrittmachers oder eines kombinierten Schrittmachers/Defribrillators indiziert sein (Chun et al., 2004).

Literatur

weiterführende Literatur