Klinik

Die myotone Reaktion ist definiert als eine über die willkürliche Muskelaktivität hinaus bestehende Kontraktion bzw. verlangsamte Relaxation. Sie wird vom Patienten als Muskelsteifigkeit empfunden und lässt sich klinisch sowohl durch Beklopfen der Muskulatur (»Perkussionsmyotonie«) als auch durch elektrische Reizung des Muskels bzw. Nerven auslösen. Ursache ist eine Übererregbarkeit der Muskelzellmembran. Bei den meisten Formen von Myotonien bessert sich die Muskelsteifigkeit nach mehrmaliger Muskelkontraktion (»Aufwärmphänomen«) – eine Ausnahme ist die Paramyotonia congenita (»Paradoxe Myotonie«). Im EMG, dem sensitivsten Verfahren zum Nachweis einer myotonen Reaktion, finden sich typischerweise hochfrequente Potentialsalven, deren Entladungsfrequenz unmittelbar nach dem Einstich am höchsten ist und dann über die Zeit abfällt (Übersicht: Lehmann-Horn et al. 2004).

Myotonia congenita:

Zu dieser Gruppe gehört die autosomal-dominant erbliche Thomsen-Myotonie (Inzidenz 1:400.000) und die häufigere, autosomal-rezessiv vererbte Becker-Myotonie (ca. 1:25.000, Becker 1977, Übersichten bei Lehmann-Horn et al. 2004; Hudson et al. 1995). Bei den betroffenen Patienten ist die Myotonie während der ersten Muskelkontraktion nach längerer körperlicher Ruhe besonders ausgeprägt, erreicht ihr Maximum nach drei bis vier Kontraktionen und nimmt während weiterer körperlicher Aktivität ab (»Aufwärmphänomen«). Während der myotonen Kontraktionen besteht häufig eine vorübergehende Muskelschwäche, insbesondere bei der rezessiven Form, so dass die Betroffenen z. B. schwere Gegenstände nicht halten können. Beide Formen sind im Langzeitverlauf nicht wesentlich progredient. Die rezessive generalisierte Becker-Myotonie, die in der Regel erst im Alter von 10 bis 15 Jahren beginnt, verursacht eher eine körperliche Behinderung und führt öfter zu Muskelhypertrophien (ca. 75 %) als die dominante, im frühen Kindesalter manifest werdende Thomsen-Myotonie. Im EMG sind bei beiden Formen typische myotone Salven zu erkennen. Die CK kann normal oder leicht erhöht sein. Sowohl die dominante als auch die rezessive Form beruhen auf Mutationen im muskulären Chloridkanal (Koch et al. 1992, George et al. 1993, Heine et al. 1994, Meyer-Kleine et al. 1994, Pusch et al. 1995). Eine molekulargenetische Testung zur Abgrenzung gegenüber einer Natriumkanal-Myotonie ist wegen unterschiedlicher therapeutischer Optionen zu empfehlen.

Kaliumsensitive Myotonien:

Die verschiedenen Formen der »Kaliumsensitiven Myotonien« oder »Potassium aggravated myotonia« beruhen auf Mutationen des Natriumkanalgens (Heine et al. 1993, Lerche et al. 1993, Mitrovic et al. 1994). Im Gegensatz zu den »Chloridkanalmyotonien« verstärkt sich die Myotonie nach Einnahme von Kalium und die CK ist ausgeprägter erhöht, so dass manchmal Muskelbiopsien durchgeführt werden, die aber diagnostisch nicht weiterhelfen. Die »Kaliumsensitiven Myotonien« werden nach der Schwere der Symptome und Therapierbarkeit in verschiedene Formen unterteilt: Die Myotonia permanens ist die schwerste Form – schon beim Neugeborenen besteht eine generalisierte schwere Myotonie, die lebensbedrohlich sein kann (Lerche et al. 1993). Die myotonen Attacken der Säuglinge werden häufig fälschlich als epileptische Anfälle eingeordnet. Das EMG zeigt eine ausgeprägte myotone Aktivität. Bei der Myotonia fluctuans (Ricker et al. 1994) finden sich die gleichen Symptome in deutlich schwächerer Form: Meist besteht eine leichte Muskelsteifigkeit, die im Verlauf von Tagen fluktuiert; es kann aber auch etwa 30 Minuten nach einer starken körperlichen Aktivität zu verstärkter Muskelsteifigkeit kommen (»late onset myotonia«; Ricker et al. 1994). Die Bezeichnung »Acetazolamid-sensitive Myotonie«, ist durch das besonders gute Ansprechen eines Teiles der Patienten auf dieses Medikament begründet (Ptacek et al. 1994).

Paramyotonia congenita:

Die autosomal-dominante Erkrankung, deren Prävalenz auf 1:180.000 geschätzt wird, wird meist im Säuglingsalter symptomatisch und mit 100%iger Penetranz vererbt. Die Paramyotonia congenita weist klinische Überlappungen mit der HyperPP auf, beide werden durch Mutationen im selben Natriumkanalgen verursacht. Die Patienten können Lähmungsattacken aufweisen, die denen bei der HyperPP gleichen (Cannon 2002). Das vorherrschende Symptom ist aber eine myotone Steifigkeit, die im Gegensatz zu anderen Myotonien bei wiederholten Muskelkontraktionen zunimmt (daher auch als paradoxe Myotonie bezeichnet) und sich durch Kälteexposition provozieren lässt (Lehmann-Horn et al. 2004). Klinisch sind vorwiegend die Gesichts-, Hals- und die distale Armmuskulatur betroffen. Die myotone Reaktion lässt sich z. B. beim Waschen des Gesichts mit kaltem Wasser beobachten: Der Betroffene kann dann kaum die Augenlider öffnen. Im Verlauf entwickeln sich weder Atrophien noch eine persistierende Muskelschwäche.

Sowohl die Elektro- und Pathophysiologie als auch die molekulare Genetik der periodischen Lähmungen und nichtdystrophen Myotonien sind weitgehend aufgeklärt, so dass inzwischen eine Einteilung nach dem zugrundeliegenden Gendefekt in sog. Chloridkanal-, Natriumkanal-, Kalziumkanal- und Kaliumkanalkrankheiten möglich ist (Cannon 2002, Jurkat-Rott und Lehmann-Horn 2005). Auf den elektrophysiologischen Veränderungen basieren die therapeutischen Prinzipien.

Die Thomsen- und Becker-Myotonien beruhen auf verschiedenen Mutationen des Chloridkanals ClC-1 auf Chromosom 7q35 mit konsekutiver Funktionsstörung dieser Kanäle (Koch et al. 1992, George et al. 1993). Da die Chloridleitfähigkeit 70 % der Ruheleitfähigkeit der Skelettmuskelzelle ausmacht, ist bei verminderter Chloridleitfähigkeit die Repolarisation nach einem Aktionspotential soweit gemindert, dass es zwar noch zu einem Übergang der Natriumkanäle vom inaktivierten in den aktivierten Zustand kommt, die Membran aber leicht depolarisiert bleibt. Aktionspotentiale können unter diesen Bedingungen spontan entstehen, weil das Membranpotential »näher« am Aktivierungspotential der Natriumkanäle ist. Einzelne Aktionspotentiale führen damit zu repetitiven Entladungen. Die bisher wirksamste medikamentöse Behandlungsform basiert auf der Blockierung von Natriumkanälen, z. B. mit Klasse 1b Antiarrhythmica (Munsat 1967; De Luca et al. 1995).

Die anderen Formen der Myotonien (Paramyotonia congenita, Myotonia fluctuans, Myotonia permanens) gehören wie die HyperPP zu den sog. Natriumkanalkrankheiten, denen verschiedene Mutationen des Gens der Alpha-Untereinheit des spannungssensitiven adulten Natriumkanals Nav1.4 des Skelettmuskels (Chromosom 17q23-25) zugrundeliegen, die zu einer gestörten Inaktivierung des aktivierten Ionenkanals führen. Die Myotonien bei diesen Erkrankungen lassen sich mit Natriumkanalblockern (Mexiletin; Ricker et al. 1994) therapieren. Bei der Paramyotonia congenita depolarisieren die Muskelzellen spontan bei niedrigen Temperaturen, dies bedingt vorübergehend Serien von Aktionspotentialen mit anschließender Unerregbarkeit als Ursache der paramyotonen Lähmung (Lerche et al. 1996). Die Behandlung basiert auf der Vermeidung von Kälte und wie bei den Myotonien auf der Gabe von Natriumkanalblockern (Übersicht: Lehmann-Horn et al. 2004).

Bei den meisten Patienten mit Thomsen-Myotonie ist eine medikamentöse Therapie nicht notwendig. Nur bei schweren Formen, wie der Becker-Myotonie, und z. B. subjektiver Beeinträchtigung beim Sport, erscheint eine medikamentöse Einstellung angezeigt. Das Ib-Antiarrhythmikum Mexiletin ist Mittel der 1. Wahl (Munsat 1967, De Luca et al. 1995), wobei sich die Einnahme von 2-3 x 200 mg/d Mexitil empfiehlt. Mittel der 2. Wahl sind Carbamazepin (z.B. Tegretal® bis 3 x 200 mg) und Phenytoin (z. B. Zentropil® bis 3 x 100 mg, Schneider-Gold et al. 2005) mit wesentlich geringerer antimyotoner Wirkung. Auch bei der Paramyotonia congenita bedürfen die meisten Patienten keiner speziellen Therapie, außer z. B. vor besonderen Situationen wie Schwimmen in kalten Gewässern oder Wintersport (dann zwei bis drei Tage vorher mit z.B. 3 x 200 mg Mexiletin oder 1–2 x 360 mg Mexiletin ret./d beginnen; Lehmann-Horn et al. 2004). Die Prophylaxe bei dieser Form der Myotonie besteht in der Vermeidung von Kälte. Bei beeinträchtigender myotoner Symptomatik entspricht die medikamentöse Therapie der der Myotonia congenita. Das gleiche gilt für die Kaliumsensitiven Myotonien, wobei die Myotonia fluctuans meist keiner medikamentösen Behandlung bedarf. Im Gegensatz dazu ist bei der schwer verlaufenden Myotonia permanens eine medikamentöse Therapie indiziert und zwar mit Mexiletin oder Flecainide (eigene Beobachtung, Ricker et al. 1994).

Literatur

weiterführende Literatur