Chronische Lymphatische Leukämie

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Therapie und Forschung in der Klinik für Innere Medizin III

In der Klinik für Innere Medizin III werden alle Stadien und Formen lymphoproliferativer Erkrankungen und der CLL behandelt. Ein Schwerpunkt liegt hierbei in der Durchführung von klinischen Studien. Ziel dieser klinischen Studien ist die Verbesserung der derzeitig allgemein verfügbaren  Standardtherapien sowie die Erforschung individueller Risikofaktoren, auf dem Weg hin zu einer personalisierten Medizin. Aus einem verbesserten Verständnis der Biologie der Erkrankung (s. unten) werden heute mehr und mehr gezielte Behandlungsansätze entwickelt (Abb.1). Die Klinik für Innere Medizin III beteiligt sich intensiv an den klinischen Studien der deutschen CLL Studiengruppe (DCLLSG) sowie von Industriepartnern und ist innerhalb der DCLLSG Referenzlabor. Eine Reihe von Studien werden aus Ulm koordiniert und das Zentrum war maßgeblich an der Zulassung mehrerer neuer Medikamente zur Behandlung der CLL und anderer lymphoproliferativer Erkrankungen beteiligt. Die Betreuung der Patienten findet entweder in der Spezial-Ambulanz, der Studieneinheit („early clinical trials unit“; ECTU) oder auf einer der Fachstationen sowie in der Tagesklinik statt.

Ein wichtiger Schwerpunkt der Klinik für Innere Medizin III liegt in der Erforschung der Grundlagen der Krankheitsentstehung und des Verlaufs. Hierzu werden entartete Zellen auf das Vorliegen von Veränderungen der Chromosomen untersucht (Chromosomen sind die Verpackungseinheiten der DNA, welche die Erbinformationen enthält). Es ist bekannt, dass bei der CLL mehrere dieser Veränderungen gehäuft auftreten und teilweise auch Auswirkungen auf das Ansprechen auf die Therapie haben (Abb. 2). Weiterhin ermöglicht uns die stetige Weiterentwicklung neuer Technologien die Erforschung bislang unbekannter Chromosomen- und Genveränderungen. Wichtige Schwerpunkte sind die Frage wie verschiedene genetische Veränderungen und andere biologische Faktoren wie das „Microenvironment“ und nachgeschaltete Signalwege sowie die Apoptoseregulation zur Krankheit oder z.B. der Therapieresistenz beitragen. Gleichzeitig versuchen wir neue gezielte Therapieansätze zu entwickeln. 

Sowohl die Durchführung der klinischen Studien als auch die Grundlagenforschung werden in enger Zusammenarbeit mit deutschen oder internationalen Studiengruppen durchgeführt. Ziel ist es, dass die Ergebnisse dieser Forschung dazu beitragen, in Zukunft noch wirksamere und verträgliche Therapien zu finden, die auf die besonderen Merkmale der einzelnen Patienten abgestimmt sind.

Klinische Studien

Weitere Informationen zu den aktiven Studien erhalten Sie unter:

Studienzentrale >> Klinische Studien >> CLL

Beschreibung der Erkrankung

Basisinformation

Die CLL ist mit einer Inzidenz von ca. 5/100.000 die häufigste Leukämie des Erwachsenen in der westlichen Welt. Die Erkrankung betrifft vorwiegend Personen im höheren Lebensalter, allerdings sind etwa 20% der Patienten jünger als 55 Jahre. Die Geschlechtsverteilung ist m:w = 2:1. Die CLL ist charakterisiert durch die Akkumulation morphologisch reif erscheinender, aber funktionell inkompetenter Lymphozyten in Knochenmark, Blut, Lymphknoten und anderen Organen vorwiegend des lymphatischen Systems (Abb. 3). Im Verlauf der Krankheit kommt es zu Verdrängung der Blutbildung und Beeinträchtigung der Organfunktionen. Die Prognose ist individuell unterschiedlich mit Überlebenszeiten zwischen Monaten und Jahrzehnten. Das Stadium nach Binet oder Rai ist von prognostischer Bedeutung, allerdings erlauben neuere labordiagnostische Marker (Thymidin Kinase (TK), ß2-Mikroglobulin (ß2-MG), genomische Aberrationen, Genmutationen (z.B. in TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1, BIRC3, etc.) der Mutationsstatus der variablen Anteile der Immunglobulingene (IGHV) und Surrogatmarker wie ZAP-70 eine verbesserte Prognoseabschätzung.

Krankheitszeichen

Symptome und Befunde

Die Mehrzahl der Patienten sind bei Diagnose beschwerdefrei (Zufallsbefund), ein Teil der Patienten bemerkt eine Lymphknotenvergrößerung. Im fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung treten häufig Allgemeinsymptome (B-Symptomatik), Blutungen, Infektneigung und Autoimmunphänomene (v.a. Autoimmunzytopenie) auf. Im Verlauf kann es zu einer hochmalignen Transformation („Richter Syndrom“) mit ungünstiger Prognose kommen.

Diagnosesicherung

Die Diagnosestellung erfolgt nach WHO Kriterien aus dem Blut (Klonale B Zell Lymphozytose durch reife Lymphozyten von >5/nl, Immunphänotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD79a+, CD20(+), sIgM/D(+), CD10-, FMC7-, CD103-, Cyclin-D1-, CD79b-).

Klassifikation und Stadieneinteilung

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung bei Diagnose erfolgt nach Binet und nach Rai und ist von prognostischer Bedeutung

Therapeutische Möglichkeiten

Bei der CLL sind Studien insbesondere im Rahmen der Deutschen CLL Studien Gruppe (DCLLSG) für nahezu alle Situationen (Alter, Stadium, Vortherapie, etc.) aktiv (Abb. 4). Jeder Patient sollte die Möglichkeit haben  im Rahmen einer Studie behandelt zu werden. Dadurch wird nicht nur eine immer weitere Verbesserung der Behandlung erreicht, sondern auch die bestmögliche Behandlungsqualität für jeden einzelnen Patienten gesichert. Eine immer größere Rolle spielen in diesen Studien die neuen, Chemotherapie-freien Behandlungsmöglichkeiten mit Substanzen, die gezielt an den Leukämiezellen ansetzen („targeted therapy“ nach dem Schlüssel – Schloss Prinzip).

Eine Übersicht der aktuell rekrutierenden Studien ist auf der Internetseite der Deutschen CLL Studiengruppe http://www.dcllsg.de/  abrufbar.

Neben den Studien der DCLLSG sind weitere, z.T. firmen-initiierte internationale Studien mit innovativen Substanzen aktiv (z.B. BTK, PI3K und BCL2 Inhibitoren sowie weitere neue zielgerichtete Substanzen etc.).

Die jeweils aktuell in der Klinik für Innere Medizin III aktiven Studien zur CLL sind auf der Seite der Studienzentrale abrufbar. Außerhalb von Studien sollte die Behandlung stratifiziert nach Alter, Begleiterkrankungen, Genetik (insbesondere 17p Deletion und TP53 Mutation, sowie IGHV Mutationsstatus, etc.), Stadium, Aktivität der Erkrankung und ggf. Vortherapie/Ansprechen erfolgen.

Patienten mit CLL im Stadium Binet A werden außerhalb von Studien initial beobachtet („watch-and-wait“ Strategie) und erst bei Progress (s.u.) behandelt.

Eine Therapieindikation besteht i. d. R. im Stadium Binet-C oder Binet-B mit Beschwerden (B-Symptomatik, Organomegalie, drohende Organkomplikationen) oder bei „active disease“ . Derzeit verfügbare konventionelle Therapieverfahren sind von palliativem Charakter, potentiell kurative Ansätze wie die allogene Stammzelltransplantation sind in Erprobung und sollten in Studien durchgeführt werden.

Für jüngere Patienten besteht die Standardtherapie in einer Fludarabin Kombinationen (FC) oder Bendamustin unter Hinzunahme von Antikörpern (Rituximab). Bei der Auswahl der Therapie (Chlorambucil, Fludarabin, FC+/- Rituximab) sollte weniger das kalendarische Alter sondern die Komorbidität und das Therapieziel (Wirksamkeit und Nebenwirkungen) im Vordergrund stehen. Mehr und mehr wird diese Therapie jedoch abgelöst von neuen, Chemotherapie-freien Behandlungen wie mit BTK, PI3K und BCL2 Inhibitoren sowie deren Kombinationen. Diese Substanzen stellen heute schon die Standardtherapie bei Patienten deren CLL eine 17p Deletion oder TP53 Mutation aufweist oder die aufgrund von Begleiterkrankungen nicht für Chemotherapie geeignet sind dar.

Je nach Ansprechen auf die vorangegangene Therapie sollte die nächste Behandlung gewählt werden. Bei Remissionen von > 2-3 Jahren kann eine Wiederholung der primären Therapie erfolgen. Häufig ist im Verlauf jedoch eine Eskalation der Therapie  sinnvoll bzw. erforderlich um wieder eine Remission zu erzielen.

Die CLL war über die vergangenen Jahre einer der Schrittmacher bei der Entwicklung neuer, zielgerichteter Therapien, die hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit der klassischen Chemotherapie oft überlegen sind. Diese Entwicklungen werden aktuell in Studien mit Kombinationstherapie aus diesen neuen Substanzen sowie weiteren Neuentwicklungen weitergeführt, mit dem Ziel allen Patienten die individuell wirksamste und verträglichste Behandlung anbieten zu können.