Arbeitsgruppenleiterin

apl. Prof. Dr. rer. nat. Pamela Fischer-Posovszky

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Eythstr. 24
89075 Ulm

Tel.: 0731-500 57415
Fax: 0731-500 57412

E-Mail: pamela.fischer@uniklinik-ulm.de

Homepage Profil Prof. Dr. Fischer-Posovszky

 

 

Forschungsprofil

Übergewicht und Adipositas haben weltweit epidemische Ausmaße angenommen. Die übermäßige Ansammlung von Fettgewebe führt zur Entstehung schwerer Begleiterkrankungen wie Insulinresistenz, Typ 2 Diabetes mellitus, Fettleber, kardiovaskulären Problemen wie Bluthochdruck und Atherosklerose, sowie zu einem erhöhten Krebsrisiko. Herkömmliche Therapiekonzepte wie Verhaltens-, Ernährungs- oder Bewegungsprogramme sind meist nicht von dauerhaftem Erfolg gekrönt, weshalb ein enormer Bedarf an der Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien besteht.

In der AG Experimentelle Endokrinologie erforschen wir die Physiologie und die Pathophysiologie des Fettgewebes und entwickeln innovative Konzepte mit dem Ziel die Funktion des Fettgewebes zu erhalten oder wiederherzustellen.

 

Unsere Arbeitsgruppe betreibt zudem die Core Facility „Extracellular Flux Analyzer“.
Link: http://fakultaet.medizin.uni-ulm.de/forschung/core-facilities/xf-analyzer/

Link zur AG Prof. Dr. Wabitsch, Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie

 

 

Arbeitsgruppe

Name         

Vorname  Funktion   Telefon 

Email

Brenner  

Elena   MD Student  0731-500 57420  

elena.brenner@uni-ulm.de

Dr. Dahlhaus    

Meike    Postdoc  0731-500 57255

meike.dahlhaus@uniklinik-ulm.de    

Prof. Dr. Fischer-Posovszky

Pamela  AG-Leiterin  0731-500 57415

pamela.fischer@uniklinik-ulm.de

Funcke  

Jan-Bernd   PhD Student  0731-500 57420

 jan-bernd.funcke@uni-ulm.de

Halbgebauer 

Daniel     PhD Student  0731-500 57420 

daniel.halbgebauer@uniklinik-ulm.de

Killian  

Alexandra     MTA   0731-500 57421 

alexandra.killian@uniklinik-ulm.de

Nunziata

Adriana   PhD Student  0731-500 57420  

adriana.nunziata@uniklinik-ulm.de

Pula 

Taner   Master Student    0731-500 57261  

taner.pula@uniklinik-ulm.de

Roos

Julian  PhD Student   0731-500 57261 

julian.roos@uniklinik-ulm.de

Dr. Tews  

Daniel   Postdoc   0731-500 57418

 daniel.tews@uniklinik-ulm.de

Forschungsprojekte

Das Fettgewebe ist ein dynamisches Organ, in dem jährlich ca. 10% der Fettzellen erneuert werden. Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Rolle von Todesrezeptoren in diesen Remodellierungs-Prozessen.
Wir haben herausgefunden, dass Todesrezeptoren (CD95, TNF Rezeptor, TRAIL Rezeptoren) von Adipozyten exprimiert werden, die Zellen jedoch vor der Induktion von Apoptose durch die entsprechenden Liganden (CD95L, TNF-α, TRAIL) geschützt sind. Nur unter besonderen Bedingungen, z.B. durch Hemmung der Proteinbiosynthese, kann in reifen, Lipid-gefüllten Adipozyten Apoptose ausgelöst werden (Fischer-Posovszky et al., Endocrinology 2004).
Aktuell untersuchen wir, welche biologischen Prozesse abseits des Zelltodes durch die Liganden-/Rezeptorsysteme reguliert werden. Erst kürzlich haben wir herausgefunden, dass TRAIL die Proliferation von Präadipozyten stimuliert und deren Differenzierung in Adipozyten inhibiert (Funcke et al., FASEB J 2015; Zoller et al., Cell Death Dis 2016).

 

Zoller V, Funcke JB, Roos J, Dahlhaus M, Abd El Hay M, Holzmann K, Marienfeld R, Kietzmann T, Debatin KM, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P: TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) induces an inflammatory response in human adipocytes. Sci Rep. 2017 Jul 18;7(1):5691. doi: 10.1038/s41598-017-05932-7.
Zoller V, Funcke JB, Keuper M, Abd El Hay M, Debatin KM, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P: TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) inhibits human adipocyte differentiation via caspase-mediated downregulation of adipogenic transcription factors. Cell Death Dis. 2016 Oct 13;7(10):e2412. doi: 10.1038/cddis.2016.286.

Funcke JB, Zoller V, El Hay MA, Debatin KM, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P: TNF-related apoptosis-inducing ligand promotes human preadipocyte proliferation via ERK1/2 activation. FASEB J. 2015 Jul;29(7):3065-75. doi: 10.1096/fj.14-267278.

Keuper M, Wernstedt Asterholm I, Scherer PE, Westhoff MA, Möller P, Debatin KM, Strauss G, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P: TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) regulates adipocyte metabolism by caspase-mediated cleavage of PPARgamma. Cell Death Dis. 2013 Jan 24;4:e474. doi: 10.1038/cddis.2012.212.

 

microRNAs (miRNAs) sind kleine, etwa 18-25 Nukleotide lange, nicht-kodierende RNA-Moleküle. Sie sind zentrale Regulatoren der Genexpression und beeinflussen so eine Vielzahl biologischer Prozesse wie z.B. die Differenzierung und den Metabolismus von Zellen.
Das adipöse Fettgewebe ist durch pathologische Veränderungen wie Hypertrophie, Inflammation, Hypoxie und Fibrose gekennzeichnet. Wir haben herausgefunden, dass miRNAs in Fettzellen durch inflammatorische Prozesse differentiell reguliert werden (Roos et al., Sci Rep 2016). Unser Ziel ist es nun, die Funktion der regulierten miRNAs in der Fettzelle aufzudecken. So wurde von uns beispielsweise miR-146a als negativer Regulator der inflammatorischen Antwort in Adipozyten identifiziert (Roos et al., Sci Rep 2016).
Da miRNAs von Zellen in die Zirkulation abgegeben werden können, untersuchen wir auch, ob sich die kleinen RNA-Moleküle als Biomarker für die Fettgewebsgesundheit eignen.

 

Mysore R, Ortega FJ, Latorre J, Ahonen M, Savolainen-Peltonen H, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Olkkonen VM, Fernández-Real JM, Haridas PAN: MicroRNA-221-3p regulates angiopoietin-like 8 (ANGPTL8) expression in adipocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Nov 1;102(11):4001-4012. doi: 10.1210/jc.2017-00453.

Roos J, Enlund E, Funcke JB, Tews D, Holzmann K, Debatin KM, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P: miR-146a-mediated suppression of the inflammatory response in human adipocytes. Sci Rep. 2016 Dec 6;6:38339. doi: 10.1038/srep38339

Fischer-Posovszky P, Roos J, Kotnik P, Battelino T, Inzaghi E, Nobili V, Cianfarani S, Wabitsch M: Functional significance and predictive value of microRNAs in pediatric obesity: tiny molecules with huge impact? Horm Res Paediatr. 2016;86(1):3-10. doi: 10.1159/000444677.
Mysore R, Zhou Y, Sädevirta S, Savolainen-Peltonen H, Nidhina Haridas PA, Soronen J, Leivonen M, Sarin AP, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Yki-Järvinen H, Olkkonen VM: MicroRNA-192* impairs adipocyte triglyceride storage. Biochim Biophys Acta. 2016 Apr;1861(4):342-51. doi: 10.1016/j.bbalip.2015.12.019.

 

Mit der Beschreibung von braunem Fettgewebe beim erwachsenen Menschen und dem Fund, dass dessen Aktivität negativ mit dem Körpergewicht und dem Body Mass Index (BMI) assoziiert ist, war schnell die Idee geboren, dieses besondere Gewebe und seine braunen Adipozyten therapeutisch zur Bekämpfung von Adipositas zu nützen.
Braune Adipozyten sind durch die Expression des mitochondrialen Proteins UCP1 (uncoupling protein 1) charakterisiert. UCP1 kann den von der mitochondrialen Atmungskette erzeugten Protonengradienten aufheben und so die zelluläre Atmung von der ATP-Synthese entkoppeln. Die frei werdende Energie wird dabei nicht in chemische Energie in Form von ATP, sondern direkt in Wärme umgewandelt. Die Aktivität von UCP1 kann durch einen Kältereiz oder durch β-adrenerge Agentien stimuliert werden, wobei zeitgleich durch Lipolyse freigesetzte Fettsäuren in den Mitochondrien metabolisiert werden. Braune Adipozyten können also die in Form von Fett gespeicherte Energie verbrauchen. Weiße Adipozyten besitzen kein UCP1 und können deshalb diese Funktion nicht erfüllen. Sie dienen klassischerweise der Speicherung von überschüssiger Energie, die bei Bedarf wieder mobilisiert werden kann. Mittlerweile wurde ein dritter, intermediärer Fettzelltyp identifiziert, der als beige Fettzelle bezeichnet wird. Beige Fettzellen entstehen innerhalb des weißen Fettgewebes, z.B. durch längere Kälteexposition, ein Prozess, der als „Browning“ bezeichnet wird. Beige Fettzellen sind braunen Fettzellen sehr ähnlich, sie exprimieren ebenfalls UCP1 und sind thermogen aktiv.
Unsere Arbeitsgruppe untersucht weiße bzw. beige/braune Fettzellen beim Menschen. Wir haben bei chirurgischen Eingriffen im Halsbereich gepaarte Proben subkutanen, weißen und tieferliegenden, braunen Fettgewebes gesammelt (Tews et al., Mol Cell Endocrinol 2014). Vorläuferzellen aus den beiden Fettdepots waren durch ein unterschiedliches Genexpressionsmuster charakterisiert. Momentan untersuchen wir, ob diese differenziell exprimierten Gene eine Rolle für die weiße bzw. braune Adipogenese spielen.

 

Tews D, Fromme T, Keuper M, Hofmann SM, Debatin KM, Klingenspor M, Wabitsch M, Fischer-Posovszky P: Teneurin-2 (TENM2) deficiency induces UCP1 expression in differentiating human fat cells. Mol Cell Endocrinol. 2017 Mar 5;443:106-113. doi: 10.1016/j.mce.2017.01.015.
Tews D, Schwar V, Scheithauer M, Weber T, Fromme T, Klingenspor M, Barth TF, Möller P, Holzmann K, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M. Comparative gene array analysis of progenitor cells from human paired deep neck and subcutaneous adipose tissue. Mol Cell Endocrinol. 2014 Sep;395(1-2):41-50. doi: 10.1016/j.mce.2014.07.011.
Tews D, Fischer-Posovszky P, Fromme T, Klingenspor M, Fischer J, Rüther U, Marienfeld R, Barth TF, Möller P, Debatin KM, Wabitsch M: FTO deficiency induces UCP-1 expression and mitochondrial uncoupling in adipocytes. Endocrinology. 2013 Sep;154(9):3141-51. doi: 10.1210/en.2012-1873.

 

Das Hormon Leptin hat die Funktion dem zentralen Nervensystem den Füllstand der Energiereserven des Körpers zu übermitteln. Es wird im Fettgewebe in Abhängigkeit von der Fettzellgröße und der Fettmasse produziert und entfaltet seine Wirkung im Hypothalamus. Dort vermittelt es ein Sättigungssignal und reguliert so die Nahrungsaufnahme und die Energiehomöostase. Vereinfacht gesagt - bei gut gefüllten Fettspeichern wird viel Leptin produziert und der Appetit wird gezügelt, dadurch werden die Fettspeicher wieder leerer.
Patienten mit einer kongenitalen Leptindefizienz, in denen aufgrund von Mutationen im Leptin-Gen das Hormon nicht produziert werden kann, zeigen deshalb eine massiv gesteigerte Nahrungsaufnahme (Hyperphagie) und es entsteht extremes Übergewicht bereits im frühen Kindesalter. Bislang wurde die kongenitale Leptindefizienz durch einen Bluttest identifiziert. Bei der Abwesenheit des Hormons in der Zirkulation konnte die Diagnose gestellt und mittels Sequenzierung des Leptin-Gens bestätigt werden.
Zusammen mit den Ärzten der Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie (Leiter: Prof. Dr. Martin Wabitsch) sowie weiteren Kooperationspartnern konnte unsere Arbeitsgruppe vor kurzem eine neue Form der Leptindefizienz beschreiben, die funktionelle Leptindefizienz (Wabitsch et al., N Engl J Med 2015). Betroffene Patienten zeigen hohe Leptinspiegel in der Zirkulation, das mutierte Hormon ist jedoch biologisch inaktiv und kann deshalb keinerlei Wirkung entfalten. Die Krankheit ist behandelbar. Tägliche Injektionen mit humanem, rekombinanten Leptin führen zu einer Normalisierung des Essverhaltens und zu einem deutlichen Gewichtsverlust (Wabitsch et al., N Engl J Med 2015; Wabitsch et al., J Clin Endocrinol Metab 2015).
Unser Ziel ist das Krankheitsbild der kongenitalen Leptindefizienz besser zu verstehen und das Wissen über Leptin und seine vielfältigen Funktionen zu erweitern.

 

Nunziata A, Borck G, Funcke JB, Kohlsdorf K, Brandt S, Hinney A, Moepps B, Gierschik P, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M: Estimated prevalence of potentially damaging variants in the leptin gene. Mol Cell Pediatr. 2017 Nov 3;4(1):10. doi: 10.1186/s40348-017-0074-x.
Wabitsch M, Pridzun L, Ranke M, von Schnurbein J, Moss A, Brandt S, Kohlsdorf K, Moepps B, Schaab M, Funcke JB, Gierschik P, Fischer-Posovszky P, Flehmig B, Kratzsch J: Measurement of immunofunctional leptin to detect and monitor patients with functional leptin deficiency. Eur J Endocrinol. 2017 Mar;176(3):315-322. doi: 10.1530/EJE-16-0821.
Wabitsch M, Funcke JB, von Schnurbein J, Denzer F, Lahr G, Mazen I, El-Gammal M, Denzer C, Moss A, Debatin KM, Gierschik P, Mistry V, Keogh JM, Farooqi IS, Moepps B, Fischer-Posovszky P: Severe early-onset obesity due to bioinactive leptin caused by a p.N103K mutation in the leptin gene. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Sep;100(9):3227-30. doi: 10.1210/jc.2015-2263.
Fischer-Posovszky P, Funcke JB, Wabitsch M: Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity. N Engl J Med. 2015 Mar 26;372(13):1266-7. doi: 10.1056/NEJMc1501146.
Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM, Vatter P, Gierschik P, Moepps B, Fischer-Posovszky P: Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity. N Engl J Med. 2015 Jan 1;372(1):48-54. doi: 10.1056/NEJMoa1406653.
Fischer-Posovszky P, von Schnurbein J, Moepps B, Lahr G, Strauss G, Barth TF, Kassubek J, Mühleder H, Möller P, Debatin KM, Gierschik P, Wabitsch M: A new missense mutation in the leptin gene causes mild obesity and hypogonadiem without affecting T cell responsiveness. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2836-40. doi: 10.1210/jc.2009-2466.

 

Drittmittel

•    Deutsche Forschungsgemeinschaft
•    Baden-Württemberg Stiftung
•    Boehringer Ingeheim Ulm University Biocenter

 

Publikationen (Auswahl)

Eine Auflistung der Publikationen der AG Experimentelle Endokrinologie finden Sie hier:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=fischer-posovszky+OR+fischer+p+wabitsch