Bildgebende Verfahren in der Neurologie: Magnetresonanztomographie

 

Leiter der AG Neuroimaging:

Prof. Dr. med. J. Kassubek

Mitarbeiter der AG:

PD Dr. rer. nat. H.-P. Müller
Dr. biol. hum. Dipl.-Ing. (FH) M. Gorges
Prof. Dr. E. H. Pinkhardt
S. Fuchs (Studien-MTRA)

_________________________________________________________________________________________

Profilbild von Prof. Dr. med. Jan Kassubek

Prof. Dr. med. Jan Kassubek

Leitender Oberarzt

Im Jahr 2015 waren die wissenschaftlichen Projekte zur multiparametrischen Struktur- und Funktions-MRT-Bildgebung des Gehirns weiterhin fokussiert auf Veränderungen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sind. Der translationale Ansatz im Tiermodell wurde für die Integration funktioneller ‚resting-state‘ Bildgebung erweitert.

Die AG NeuroImaging der Neurologischen Klinik nahm auch im Jahr 2015 im Rahmen klinischer Therapiestudien mit MRT-Monitoring in MRT-verantwortlicher Funktion an zahlreichen internationalen Studien teil, insbesondere zur Behandlung der Multiplen Sklerose und Alzheimer-Demenz. Die Neurologische Klinik ist hierbei aufgrund der langjährigen Studien-Expertise für standardisierte MRT-Protokolle als MRT-Zentrum sehr gut eingeführt.
Im Bereich Motoneuronerkrankungen/ALS ist die Neurologische Klinik Ulm auf nationaler und internationaler Ebene Koordinationszentrum hinsichtlich der multizentrischen Akquisition und Auswertung von MRT-Daten bei diesen Erkrankungen (s. unten). Weiterhin ist die Bildgebungs-AG Ulm ein Koordinationszentrum hinsichtlich der MRT-Akquisition und Datenauswertung des Netzwerks für fronto-temporale Lobärdegenerationen.

Im Europäischen M. Huntington-Netzwerk wurden im Rahmen von internationalen Studien zum M. Huntington einschließlich präsymptomatischer Genträger im Querschnitts- und Longitudinal-Design bisher mehrere MRT-basierte Studien publiziert; die neueste Studie zeigt den multiparametrischen MRT-basierten Ansatz zur bildgebungstechnischen Darstellung der Veränderungen von struktureller und funktioneller Konnektivität bei manifesten M. Huntington-Patienten (Müller et al., J Neurol im Druck). Eine Erweiterung dieser Studie auf präsymptomatische Huntington-Genträger ist hinsichtlich Datenanalyse abgeschlossen.

_________________________________________________________________________________________

Forschungsschwerpunkt strukturelle Konnektivität 
Unsere Arbeitsgruppe war 2015 Koordinations- und Analysezentrum der ersten abgeschlossenen und publizierten Auswertung von MRT-Daten im Rahmen der internationalen NeuroImaging Society in Amyotrophic Lateral Sclerosis, NiSALS (Müller HP et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry. in press). Im Rahmen dieser multizentrisch angelegten DTI-Studie zur Analyse der strukturellen Konnektivität bei ALS wurden 442 DTI-Datensätze von ALS-Patienten (N=253) und Kontrollpersonen (N=189) ex post facto von 8 Studienzentren (Edinburgh, Dublin, Jena, Mailand, Miami, Oxford, Rostock, Ulm) analysiert mit dem Ziel, in einem umfangreichen Datensatz die strukturelle Konnektivität bei ALS darzustellen. Die multizentrische Studie zeigte nach Pooling der DTI-Daten aus den genannten Standorten ein DTI-basiertes Läsionsmuster bei ALS (Abbildung 1), welches kongruent mit der neuroanatomischen Stadieneinteilung und ihrer (bislang monozentrisch in Ulm untersuchten) in vivo Übersetzung war. Das 6. Symposium der NiSALS in Orlando, FL war eine erfolgreiche Fortführung der jährlichen Arbeitstreffen.

_________________________________________________________________________________________

Bildgebungstransfer des neuropathologischen Stagings: Die klinisch basierte Einzelfallcharakterisierung mittels DTI-spezifischer Biomarker basierend auf dem neuropathologischenKonzept zum Staging bei ALS wurdeMRT-technisch umgesetzt, und eine Einzelpatientencharakterisierung wurde für die ALS-Stadien 1-4 mittels eines DTI-basierten Fibertracking-Verfahrens durchgeführt. 2015 wurde monozentrisch in Ulm die Datenbasis auf 350 DTI-Datensätze von ALS-Patienten und 150 DTI-Datensätze von Kontrollen ausgebaut. Zusätzlich zur cross-sektionalen Validierung der Ergebnisse des DTI-Stagings wird der Fokus in diesem Projekt auf den longitudinalen Verlauf der DTI-Metriken erweitert, in einer wachsenden Datenbasis von bisher 80 Longitudinaldatensätzen.Die Adaptation des Verfahrens auf Patienten mit behavioraler Variante der frontotemporalen Lobärdegeneration (bvFTLD) wurde bereits umgesetzt, und das vorliegende Konzept wurde im Rahmen einer multizentrischen Studie (Cambridge, UK; Leipzig; Ulm) mit Ulm als Koordinations- und Analysezentrum auf ein Datenkollektiv mit mehr als 70 Datensätzen von bvFTD Patienten angewendet. Die Publikation befindet sich in Vorbereitung.Forschungsschwerpunkt strukturelle und funktionelle KonnektivitätDer Schwerpunkt der Weiterentwicklung des in den letzten Jahren kontinuierlich erweiterten hausinternen Softwarepakets TIFT (Tensor Imaging and Fiber Tracking) bestand im Jahr 2015 in der Weiterentwicklung  von Algorithmen zur multiparametrischen Analyse von intrinsic functional connectivity (IFC)-MRT und DTI Datensätzen. Damit ist es möglich, multiparametrische MRT-Datensätze zu einer umfassenden und ergänzenden funktionellen und strukturellen Konnektivitätsanalyse zu kombinieren (Abbildung 2).

_________________________________________________________________________________________

Der multiparametrische Ansatz, d.h. die Kombination von struktureller und funktioneller Bildgebung mittels DTI und IFC-MRT, wurde bei ALS eingesetzt (Abbildung 3). Analog zu den mittels DTI analysierten Faserbahnen wurden seed-basiert vier ‚resting-state‘ Netzwerke identifiziert mit der Frage, inwieweit sich sequentielle funktionelle Veränderungen auf Netzwerkebene abbilden lassen (Dissertationsprojekt I. Schulthess). Im Gruppenvergleich zwischen ALS Patienten und Kontrollen zeigte sich ein ausgedehntes Muster von Hyperkonnektivitäten in allen Netzwerken, anhand von Longitudinaldaten bestätigt. Die Ausdehnung der funktionellen Netzwerke war mit dem klinischen Schweregrad korreliert und zeigte ein Muster, das sehr gut mit den pTDP-43-basierten neuropathologischen Befunden übereinstimmte. Darüber hinaus ergaben sich Hinweise auf eine funktionelle Entkopplung zwischen Kerngebieten der jeweiligen Netzwerke, die mit klinischen Ausmaß der Erkrankung und der strukturellen Beteiligung des CST assoziiert war. Das entsprechende Manuskript wurde zur Publikation eingereicht.Der Ansatz des multiparametrischen Zugangs zur strukturellen und funktionellen Konnektivität wird im Jahr 2016 im Rahmen einer bizentrischen Studie Ulm-Mailand erweitert werden mit dem Ziel der vor allem longitudinalen Verifizierung der Primärergebnisse o.g. Studie.

Bezüglich des IFC-MRT als Methode der Analyse der zerebralen funktionellen Konnektivität bei Patienten mit M. Parkinson s. Abschnitt Extrapyramidalmotorische Erkrankungen.

_________________________________________________________________________________________

Forschungsschwerpunkt strukturelle MRT-Bildgebung

Bei der Computer-basierten Analyse von T1w 3D-MRT wurde die Atlas-basierte Volumetrie (ABV) in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. H.-J. Huppertz, Schweizerisches Epilepsiezentrum Zürich, zur Untersuchung unterschiedlicher neurologischer Erkrankungen weiter etabliert. Klinisch wurde die Methode weiterhin angewandt zur automatisierten MRT-Screening-Untersuchung auf kortikale Malformationen/fokale kortikale Dysplasien bei Epilepsie-Syndromen.

In einer aktuellen Studie zu ALS werden im Jahr 2016 über 500 T1-gewichtete 3D-Datensätze von ALS Patienten und Kontrollpersonen mit ABV analysiert mit dem Ziel, strukturelle Veränderungen bei der ALS – auch verbunden mit dem ALS-Staging – zu detektieren. Diese Analyse stellt das Pendant zur bereits erfolgreich etablierten DTI-basierten Konnektivitätsbestimmung dar.

Forschungsschwerpunkt translationale Bildgebung
Das im Jahr 2011 initiierte regelmäßige Arbeitsgruppentreffen einer „Tier-MRT-Arbeitsgruppe“ (zusammen mit der Arbeitsgruppe von Prof. V. Rasche, Core Facility Small Animal MRI, unter Mitwirkung verschiedener Arbeitsgruppen der Neurologie und anderer Abteilungen des NCU zusammen mit Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG) wurde auch im Jahr 2015 weiter geführt und führte zur Initiierung zahlreicher Projekte.
Methodisch werden die in den Vorjahren im Rahmen translationaler Projekte im Tier-MRT etablierten DTI-basierten Anwendungen derzeit zu multiparametrischer Bildgebung in Kombination von DTI mit IFC-MRT zusammen gefasst. Als Voraussetzung für eine stereotaktische Normalisierung und den darauf aufbauenden Gruppenvergleich wurde das BREGMA-Koordinatensystem in die TIFT-Software integriert. Im Jahr 2016 soll nun die bereits etablierte DTI-Auswertung zur strukturellen Konnektivitätsanalyse mit den entsprechenden funktionellen Konnektivitätsnetzwerken (Abbildung 4) verknüpft werden, um im Mausmodell im cross-sektionalen Gruppenvergleich neurodegenerative Veränderungen darstellen zu können.