1976   Prof. Dr. Eberhardt Heinze: Insulinbiosynthese und –sekretion in der Perinatalperiode

1977   Prof. Dr. Janos Homoki: Untersuchungen über die C-19 und C21-​Steroidausscheidung im Kindesalter mittels Kapillarsäulengaschromatographie    

1978   Dr. Ivo Henrichs: Plazentaperfusion

1985   Prof. Dr. Wolfgang Sorgo: Progesteron im Speichel. Untersuchungen zum Einsetzen der zyklischen Regulation bei Mädchen in der Pubertät

1985   Prof. Dr. Ulrich Vetter: Studien zum Knorpelwachstum in Untersuchungen in vivo an einem Tiermodell und in vitro in humanem Knorpel sowie in isolierten humanen Knorpelzellen

1992   Dr. Angelika Thon, Prof. Dr. Eberhardt Heinze, PD Dr. Reinhard Holl: Konzeption und Start eines Programms zur Dokumentation von Patienten mit Typ1-​Diabetes (DPV)

1992   Prof. Dr. Reinhard Holl: Intrazelluläre Kalziumkonzentration in einzelnen Wachstumshormon (STH)-​zellen der Hypophyse

1994   Prof. Dr. Rolf Brenner: Osteogenesis imperfekta – Untersuchungen zum klinischen Verlauf und den molekularen Grundlagen

1996   Prof. Dr. Stefan Wudy: Analytik von Steroidhormonen mittels Isotopenverdünnungs-​/Gaschromatographie-​Massenspektrometrie

1997   Prof. Dr. Martin Wabitsch: Regulation der Differenzierung und des Stoffwechsels humaner Adipozyten durch Wachstumshormon

2004   Prof. Dr. Beate Karges: Klinische Genetik und Funktion G Protein-​gekoppelter Hormon Rezeptoren und ihrer Liganden

2013   Prof. Dr. rer. nat. Pamela Fischer-​Posovszky: Regulation of adipose tissue homeostasis by adipocyte apoptosis

2017   PD Dr. Christian Denzer: Körperliche Entwicklung und metabolische Komorbidität bei adipösen Kindern und Jugendlichen

Bis in die 80er Jahre ging man davon aus, dass lediglich im Kindesalter eine Neubildung von Adipozyten aus Vorläuferzellen im Fettgewebe (Differenzierung) möglich ist, und diese Kapazität im Erwachsenenalter nicht mehr vorhanden ist. In unserem Ulmer Forschungslabor konnten wir die altersabhängige Differenzierungsfähigkeit von Vorläuferzellen aus dem menschlichen Fettgewebe durch in-​vitro-Experimente darstellen (Wabitsch, M.: Untersuchungen über die Entwicklung des Fettgewebes im Kindesalter. Unv. Diss., Universität Ulm, 1990). Diese Erkenntnisse standen damals im Gegensatz zu den Befunden, die bei Ratten und Mäusen gefunden wurden. Im Fettgewebe dieser Säugetiere fanden sich lebenslang differenzierungsfähige Vorläuferzellen für Adipozyten im Fettgewebe. Untersuchungen zur Zellularität des Fettgewebes bei Erwachsenen, die deutlich an Gewicht zunahmen und eine deutliche Zunahme der Adipozytenzahl im Fettgewebe zeigten, ließen die In-​vitro-Befunde allerdings anzweifeln. Es lag die Vermutung nahe, dass das verwendete fötale Kälberserum in den Zellkulturen die Differenzierungsfähigkeit von Vorläuferzellen hätte. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Daniel Galliard, Gerard Alliaud und Raymond Negrel am Centre de Biochimie, Faculté de Science an der Universität Nizza, ist es uns schließlich gelungen im Jahr 1989 ein neues serumfreies Kultursystem zu entwickeln, dass nun deutlich besser geeignet war für die Untersuchung der Adipozytenentwicklung im Fettgewebe (Hauner, H. et al. 1989; Hauner, H. et al. 2001). Unter diesen serumfreien Kulturbedingungen konnten wir zeigen, dass auch bei Erwachsenen bis ins hohe Alter eine beträchtliche Zahl von Vorläuferzellen im Fettgewebe vorhanden ist, die in vitro sich in Adipozyten differenzieren lassen. Dieser Befund und das entwickelte Kultursystem waren damals ein wissenschaftlicher Durchbruch. Neben der Möglichkeit nun ohne inhibierende Serumfaktoren Vorläuferzellen zu kultivieren, konnten wir zeigen, dass die Differenzierung humaner Präadipozyten signifikant von der Verfügbarkeit von Glukokortikoiden abhängt. Dies war in den bisherigen Experimenten mit murinen Zellen nicht gefunden worden. Das Kultursystem und die damals von unserem Labor und dem Labor von Professor Löffler in Regensburg (PMID:3309456; PMID:3309457) entwickelten Methoden sind heute nach wie vor die Grundlage aller Untersuchungen an primären mesenchymalen Stammzellen, die aus dem Fettgewebe des Menschen isoliert werden.

SGBS-​Zellen sind mesenchymale Stammzellen, die von einem Patienten mit Simson-​Golabi-Behmel-Syndrom gewonnen wurden. Diese Stammzellen haben die Eigenschaft, dass sie in vitro sich in humane Adipozyten differenzieren lassen. Die Differenzierungsfähigkeit ist über viele Generationen stabil. Dies ist der wesentliche Unterschied im Vergleich zu mesenchymalen Stammzellen, die von gesunden Probanden gewonnen werden. Aufgrund dieser über Generationen hinweg stabilen Differenzierungsfähigkeit sind SGBS-​Zellen bis heute das am weitesten verbreitete und anerkannte In-​Vitro-System zur Untersuchung der Biologie humaner Adipozyten. Unser Labor versorgt weltweit über 200 Forschungslabore mit diesem Zellstamm. In Kooperation mit internationalen Arbeitsgruppen sind viele gemeinsame Projekte entstanden.

Wir haben uns darauf spezialisiert, bekannte und neu entdeckte Gene, die Lipodystrophien hervorrufen, funktionell zu charakterisieren. Dazu verwenden wir SGBS-​Zellen, mesenchymale Stammzellen, HEK-​Zellen sowie genetisch veränderte Mausmodelle.

Die übergeordneten Fragestellungen beziehen sich auf die Proliferation und Differenzierung mesenchymaler Stammzellen.

Winterschläfer und Nagetiere verfügen über braunes Fettgewebe, welches den Energieumsatz durch den Prozess der adaptiven zitterfreien Thermogenese reguliert. Beim Menschen ist es beim Neugeborenen vorhanden und konnte kürzlich auch bei Erwachsenen nachgewiesen werden. Dabei fallen bedeutsame Größenunterschiede auf, die abhängig sind vom Alter, Geschlecht und BMI der Probanden. Die Eigenschaft von braunem Fettgewebe – die Verbrennung großer Mengen an Energie – macht es attraktiv als Zielorgan zur Entwicklung therapeutischer Strategien zur Bekämpfung von Adipositas. Es ist bisher nicht geklärt, welche Faktoren beim Menschen die Entwicklung brauner Adipozyten in vivo regulieren und wie der zeitliche Verlauf der Entwicklung der braunen Fettgewebsmasse von der Geburt bis zum Erwachsenenalter ist.

In der Arbeitsgruppe wird die Regulation der Proliferation, der Differenzierung und die Funktion von humanen braunen (Prä-) Adipozyten in vitro untersucht. Als Modellsysteme dienen zum einen aus Operationsmaterial gewonnene braune Präadipozyten von Probanden verschiedenen Alters, zum anderen aus Knochenmark isolierte mesenchymale Stammzellen, die in vitro zu braunen Adipozyten differenzieren, und des Weiteren die humane Präadipozyten-​Zelllinie SGBS, in der Marker eines braunen Fettzell-​Phänotyps exprimiert werden können. Die Anwendung von humanen Modellsystemen zur Untersuchung des braunen Fettgewebes ist einzigartig und bietet die Gelegenheit, neue Erkenntnisse über den Ursprung brauner humaner Adipozyten sowie über die Regulation ihrer Rekrutierung und über ihre Funktion zu erhalten.

Link zur Studie.

Beschreibung:

Innerhalb des Nationalen Genomforschungsnetzwerkes (NGFNPlus) untersuchen wir die genetischen Ursachen von Übergewicht und Adipositas. Erst kürzlich konnten wir zusammen mit dem GIANT-​Konsortium in einem Kollektiv von über 249.000 Patienten eine Reihe von neuen Adipositas-​Kandidatengenen identifizieren. Unsere Aufgabe innerhalb des nationalen Netzwerkes ist es, die Funktion der identifizierten Gene im Fettgewebe zu charakterisieren. Dazu werden die entsprechenden Gene in menschlichen Fettzellen entweder ausgeschaltet oder überexprimiert, um anschließend die Differenzierungskapazität und den Metabolismus der genetisch modifizierten Fettzellen zu untersuchen. Ein besseres Verständnis für die Funktion der Kandidatengene soll helfen, neue medikamentöse Therapien für Adipositas zu entwickeln.

Publikationen:

Fischer-​Posovszky P, Tews D, Horenburg S, Debatin KM, Wabitsch M: Differential function of Akt1 and Akt2 in human adipocytes. Mol Cell Endocrinol 2012 Jul 6;358(1):135-43.

Tews D, Fischer-​Posovszky P, Wabitsch M: Regulation of FTO and FTM during human preadipocyte differentiation. Horm Metab Res. 2011 Jan;43(1):17-21

Speliotes EK, Willer CJ, et al, Fischer-​Posovszky P, et al, Loos RJ: Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet. 2010 Nov;42(11):937-48

Tews D, Fischer-​Posovszky P, Wabitsch M: FTO- Friend or foe?   Horm Metab Res. 2010 Feb;42(2):75-80

Förderung:

NGFNPlus (BMBF 01GS0824)

PI:       Prof. Dr. rer. nat. Pamela Fischer-​Posovszky
Co-PI:  Dr. rer. nat. Daniel Tews, Prof. Dr. med. Martin Wabitsch

Bei den meisten Patienten führen Adipositas-​fördernde Lebensbedingungen oder polygenetische Defekte (mehrere Gene sind betroffen) zu Adipositas. Monogene Formen, bei denen Defekte (Mutationen) in einem einzigen Gen ursächlich für Adipositas sind, sind sehr selten.

Ärzte und Wissenschaftler unserer Arbeitsgruppe kombinieren klinische und grundlagen-​wissenschaftliche Forschung zur Charakterisierung bekannter Mutationen und Identifikation weiterer noch unbekannter Mutationen, die zu genetisch bedingter frühkindlichen Adipositas führen. Hierfür ist die Weiterentwicklung molekularer Diagnostikverfahren sehr wichtig. Die Diagnose einer genetischen Ursache der Adipositas hilft die Krankheitslast für die betroffene Familie zu verringern. Sie hilft weiterhin das Erkrankungsrisiko bei weiteren Familienmitgliedern zu verstehen und ermöglicht in seltenen Fällen eine kausale Therapie oder zumindest eine optimierte Behandlung.

Leptin-Mutationen (Leptinmangel und biologisch inaktives Leptin)

Das Fettgewebe ist nicht nur ein großer Energiespeicher in unserem Körper, sondern auch ein endokrines Organ, das Hormone (Adipokine) bildet und ausschüttet. Das Hormon Leptin spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des Körpergewichtes, indem es die Nahrungsaufnahme vermindert und den Energieverbrauch steigert. Neben der Körpergewichtsregulation hat Leptin weitere Funktionen bei der Pubertätsentwicklung, der Reproduktion und bei der Immunabwehr.

Veränderungen in der genetischen Information des Leptin-​Gens (Mutationen) können zum Ausbleiben der Bildung von Leptin (Leptinmangel) oder zur Bildung eines gestörten Hormons (biologisch inaktives Leptin) führen. Im gesunden Menschen führt eine Zunahme des Fettgewebes zu einer vermehrten Bildung und Ausschüttung von Leptin, was zu einer verminderten Nahrungsaufnahme und somit zu einer Gewichtsreduktion führt. Bei Menschen mit einem genetischen Defekt ist dieser Regelungsmechanismus nicht mehr gegeben und es kommt zu einer andauernden Gewichtszunahme bis hin zu extremer Adipositas.

Bestimmte Mutationen im Leptin-​Gen führen dazu, dass das Hormon nicht produziert und/oder nicht ausgeschüttet wird. Hierbei spricht man von einem Leptinmangel, das Hormon ist im Blut nicht nachweisbar.

Unsere Arbeitsgruppe hat erstmalig Patienten mit biologisch inaktivem Leptin identifiziert (Publikation NEJM und JCEM). Anders als beim Leptinmangel wird das Hormon produziert und ist im Blut in normalen oder erhöhten Konzentrationen nachweisbar. Jedoch ist das produzierte Leptin durch eine Mutation so verändert, dass es nicht mehr an seinen Zielort, den Leptinrezeptor, binden und diesen aktiveren kann, also biologisch bioinaktiv ist. Durch einen neu entwickelten Test, der biologisch inaktives Leptin detektiert, konnten weitere Patienten mit dieser Diagnose identifiziert werden. Die Bestimmung der Leptin-​Bioaktivität kann in unserem Endokrinologischen Labor erfolgen.

Patienten mit Leptinmangel, biologisch inaktivem Leptin oder Leptinrezeptor-​Defekt weisen die gleiche Symptomatik auf mit einer extreme Adipositas bereits im frühen Kindesalter begleitet von einem unstillbaren Hungergefühl (Hyperphagie). Die rapide Gewichtszunahme tritt bereits im ersten Lebensjahr auf, die bis zum2. Geburtstag in einem Body-​Mass-Index (BMI) >25 kg/m² und in einem BMI >30 kg/m² bis zum5. Geburtstag resultiert. Zusätzlich leiden die Betroffenen an Störungen der Pubertätsentwicklung und des Immunsytems.

Für Patienten, die einen Leptinmangel oder biologisch inaktives Leptin aufweisen, gibt es die Möglichkeit einer Leptin-​Ersatztherapie unter Verwendung eines rekombinanten humanen Leptin-​Analogons (Metreleptin). Das Medikament wird täglich subkutan verabreicht und führt zu einer Normalisierung des Hungergefühls und damit zu einer rapiden Gewichtsabnahme, weiterhin zu einer Verbesserung der metabolischen Veränderungen und zum normalen Voranschreiten der Pubertät. Unser Zentrum für Seltene Endokrine Erkrankungen ist eines von wenigen spezialisierten Zentren weltweit, das die Leptin-​Ersatztherapie erfolgreich durchführt.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht unter anderem die biologischen Funktionen von Leptin. Beispielsweise werden bisher beschriebene Mutationen im menschlichen Leptin-​Gen funktionell standardisiert charakterisiert und der Einfluss einer Mutation auf die Sekretion oder Aktivität von Leptin untersucht.

Leptinrezeptor-Mutationen

Das von den Fettzellen produzierte und ausgeschüttete Leptin gelangt über die Blutbahn ins Gehirn, wo es spezifisch an Leptinrezeptoren bindet. Durch Bindung und Aktivierung des Leptinrezeptors vermittelt Leptin seine spezifische Wirkung im Körper. Ist der Leptinrezeptor durch Mutationen verändert, so kann das Leptin nicht mehr binden und die Wirkung bleibt aus. Die Symptomatik von Patienten mit defektem Leptinrezeptor ist der von Patienten mit Leptinmangel sehr ähnlich mit vergleichbarem frühkindlichen Gewichtsverlauf und ausgeprägter Hyperphagie.

Eine neue Therapiemöglichkeit bei Patienten mit bestimmten Leptinrezeptor-​Mutationen unter Verwendung des Wirkstoffs Setmelanotide, ein Melanocortin-​4-​Rezeptor (MC4R) Agonist, befindet sich derzeit in der Klinischen Prüfung Phase III (siehe Homepage des Studiensponsors https://www.rhythmtx.com/). Unsere Sektion ist eines von vier europäischen Prüfzentren, das an der Klinischen Prüfung von Setmelanotide in Patienten mit einem Leptinrezeptor-​Defekt beteiligt ist. Bisherige Ergebnisse zeigen, dass die tägliche Verabreichung von Setmelanotide zu einer raschen und starken Reduktion des Hungergefühls und des Körpergewichts führt.

Weitere Informationen zur Klinischen Studie mit Setmelanotide finden Sie hier.

Arbeitsgruppen-​Leiterin des endokrinologischen Forschungslabors: Prof Dr. rer. nat. Pamela Fischer-​Posovszky

Themen:

• Regulation der braunen Fettgewebsentwicklung beim Menschen/ braunes Fettgewebe
• Death receptors in adipose tissue (Todesrezeptoren im Fettgewebe)
• MicroRNAs in adipose tissue (Mikro-​RNAs im Fettgewebe)
• Leptin