AG Prof. Debatin

AG Prof. Debatin: Apoptose und Tumortherapie

Leiter

Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Eythstr. 24
89075 Ulm

Tel.: 0731/500-57001
Fax: 0731/500-57002

E-Mail: klaus-michael.debatin[at]uniklinik-ulm.de

Kontakt

Stellvertretender Leiter:

Dr. Mike Andrew Westhoff

Tel.: 0731/500-57255
Fax: 0731/500-57042

E-Mail: andrew.westhoff[at]uniklinik-ulm.de

Forschungsprofil

Der Forschungs-Schwerpunkt der AG Debatin liegt auf der Analyse des Zelltods, insbesondere auf den klinischen Implikationen der Apoptose-Signalwege und der Möglichkeit ihrer therapeutischen Manipulation. In den letzten Jahrzehnten waren wir maßgeblich an verschiedenen Schlüsselereignissen in diesem Forschungsgebiet beteiligt, von der Entdeckung des Todesrezeptors CD95 (1989) und der erstmaligen Induzierung von Apoptose durch Aktivierung einer physiologischen Signalkaskade (CD95) in Leukämien über das Beschreiben der Apoptose-Induktion als Schlüsselmechanismus der modernen Krebstherapie (1996) bis hin zu neuesten Arbeiten, die sich mit der Apoptose-Resistenz und -sensitivität bei Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und T-Zellen Funktion (siehe AG Strauss) beschäftigen, den prognostischen Implikationen von Apoptose-Sensitivität in pädiatrischen Leukämien und der Entwicklung der entsprechenden Mausmodelle zur Erforschung Akuter Lymphoblastischer Leukämien (siehe AG Meyer und Klinische Forschergruppe 167).

Schwerpunkt Apoptose und Krebstherapie

Ein besonderer Fokus bei den verschiedenen Forschungsrichtungen des Labors liegt auf der Analyse von molekularen Mechanismen der Apoptose-Resistenz und -sensitivität von Tumorzellen während der Krebstherapie. Dies beinhaltet auch die Analyse von Signalwegen, deren Modulation Therapie-Resistenzen überkommen könnte, sowohl bei Behandlung mit zytotoxischen Medikamenten als auch bei Bestrahlung. Hierbei liegt der Fokus vor allem auf Tumoren des Kindesalters und neben Leukämien, Leukämiemodellen und Neuroblastomen (siehe AG Beltinger) liegt ein besonderer Schwerpunkt beim Glioblastoma multiforme.

Daher wurde neben einer großen Auswahl von Gliom-Zelllinien, die dem Labor zu Verfügung stehen, auch eine Sammlung von primärem ex vivo Patientenmaterial etabliert; dies erlaubt uns die die therapeutische Evaluierung von neuen pharmakologischen Inhibitoren oder Aktivatoren von Signalwegen, zum Beispiel Signalkaskaden, die das Überleben regulieren (PI3-kinase, NF-kappaB), sowie prototypische Agonisten von Todesrezeptoren (TRAIL, anti-TRAIL-Antikörper).

Auch hat unsere Gruppe neue Krebsmedikamente entwickelt, die auf natürlichen Komponenten des Weidenbaums zurückgehen (Betulinsäure) und deren therapeutisches Potenzial momentan auch im Glioblastom evaluiert wird (siehe Betulinsäure-Verbund).

Forschungsinteressen

: Aktin wurde mit TRIC-Phalloidin angefärbt. Die Glioblastom-Zelle links besitzt ein gut organisiertes Cytoskelett. Bei der Zelle rechts wurde ein Signalweg blockiert, der bis jetzt nicht mit Zellorganisation und Motilität in Verbindung gebracht wurde. Deutlich ist die fast vollständige Zerstörung der F-Aktin Ketten zu erkennen. Fotos: Claudia Jennewein.

Der derzeitige Fokus unserer Arbeitsgruppe liegt auf zwei Schlüsselaspekten der Glioblastoma Multiforme (GBM) Tumorbiologie:

1) Das Identifizieren von Proteinen, die in GBM entweder mutiert sind oder überexpremiert werden und ihre Rolle in den Signalnetzwerken zu charakterisieren. Dies ist von großer Wichtigkeit, da diese Proteine oft in mehreren, sich überschneidenden Signalkaskaden involviert sind und daher ihre genaue Bedeutung für die einzelnen Netzwerk oft schwierig einzuschätzen ist.

Unser Ziel ist es, die grundlegende Tumorbiologie besser zu verstehen und so die Möglichkeit zu haben, das klinische Verhalten spezifischer GBM Subtypen besser einschätzen zu können. Des weiteren hoffen wir, dass dieser Ansatz es uns auch ermöglichen wird, neue Ziele für therapeutische Interventionen zu identifizieren.

2) Der erfolgversprechendste Behandlungsansatz ist die metronomische Therapie. Hier werden gering dosierte Medikamente ununterbrochen oder mit nur kurzen Unterbrechungen verabreicht, was die Nebeneffekte der Behandlung reduziert und zugleich die Effizienz steigert. In enger Zusammenarbeit mit den behandelnden Ärzten unser Klinik arbeiten wir an der kontinuierlichen Verbesserung von etablierten Behandlungsprotokollen und versuchen zugleich, wie oben beschrieben, neue Behandlungsansätze aufzudecken.

Einer dieser Ansätze ist die so genannte Kombinationstherapie, bei der pharmakologische Blocker (die Sensitivierer) in Kombination mit niedrigen Dosen konventioneller Chemotherapie (die Induzierer) gegeben werden, um die tumorspezifische Apoptose zu steigern und zugleich die Nebeneffekte noch weiter zu senken. Des weiteren haben wir diesen Ansatz weiter entwickelt und nutzen in der komplexen Kombinationstherapie mehrere Sensitivierer, die in einer genauen, optimierten zeitlichen Abfolge gegeben werden.

Video: Krebszellen, die für 14 Stunden mit einer experimentellen Kombinationstherapie behandelt wurden. Der Film wurde aus Bildern zusammengesetzt, die während der darauffolgenden 14 Stunden alle 20 Minuten aufgenommen wurden. Tote und sterbende Zellen sind deutlich als hellgrüne, sich schnell bewegende (da nicht mehr adherent) Sphären zu erkennen. In adherenten Zellen kann man die Entstehung von Autophagosomen beobachten (kleine grüne Punkte innerhalb der Zelle). - Mit der freundlichen Unterstützung von Dr. Shaoxia Zhou

Drittmittel

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF)
Deutsche Krebshilfe
International Graduate School in Molecular Medicine Ulm (Exzellenzinitiative)

Publikationen (Auswahl)

Karl S, Pritschow Y, Volcic M, Häcker, S, Baumann B, Wiesmüller L, Debatin KM, Fulda S. Identification of a novel pro-apopotic function of NF-κB in the DNA damage response. J. Cell. Mol. Med., 13, 4239-4259, 2009.
Vellanki SH, Grabrucker A, Liebau S, Proepper C, Eramo A, Braun V, Boeckers T, Debatin KM, Fulda S. Small molecule XIAP inhibitors enhance Gamma-irradiation-induced apoptosis in glioblastoma. Neoplasia, 11, 743-752, 2009.
Westhoff MA, Kandenwein JA, Karl S, Vellanki SH, Braun V, Eramo A, Antoniadis G, Debatin KM, Fulda S. The pyridinylfuranopyrimidine inhibitor PI-103 chemosensitizes glioblastoma cells for apoptosis by inhibiting DNA repair. Oncogene, 28, 3586-9627, 2009.
Opel D, Westhoff MA, Bender A, Braun V, Debatin KM, Fulda S. PI3K inhibition broadly sensitizes glioblastoma cells for death receptor- and drug-induced apoptosis. Cancer Res., 68, 6271-80, 2008.
Westhoff MA, Zhou S, Bachem, M, Debatin KM, Fulda S. Identification of a novel switch in the dominant forms of cell adhesion-mediated drug resistance in glioblastoma cells. Oncogene, 27, 5169-81, 2008.
LaFerla-Brühl K, Westhoff MA, Kasperczyk H, Zwacka RM, Debatin KM, Fulda S. NF-kappaB-independent sensitization of glioblastoma cells for TRAIL-induced apoptosis by proteasome inhibition. Oncogene, 26, 571-82, 2007.
Vogler M, Giagkousiklidis S, Genze F, Gschwend J, Debatin KM, Fulda S. Inhibition of clonogenic tumor growth: a novel function of Smac contributing to its antitumor activity. Oncogene, 24, 7190-202, 2005.
Giagkousiklidis S, Vogler M, Kasperczyk H, Westhoff MA, Debatin KM, Fulda S. Sensitization for gamma-irradiation-induced apoptosis by Smac. Cancer Res., 65, 10502-10513, 2005.
Fulda S, Wick W, Weller M, Debatin KM. Smac agonists sensitize for Apo2L/TRAIL- or anticancer drug-induced apoptosis and induce regression of malignant glioma in vivo. Nat. Med., 8, 808-815, 2002.