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AG Prof. Debatin: Forschung zu Apoptose und Tumortherapie

Leiter

Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Eythstr. 24
89075 Ulm

Tel.: 0731/500-57001
Fax: 0731/500-57002

E-Mail: klaus-michael.debatin[at]uniklinik-ulm.de

Kontakt Grundlagenforschung

Stellvertretender Leiter:

Dr. Mike Andrew Westhoff

Tel.: 0731/500-57495
Fax: 0731/500-57042

E-Mail: andrew.westhoff[at]uniklinik-ulm.de

Falls es nicht um Forschung geht, beachten Sie bitte die hier verlinkten Kontaktadressen der Kinderklinik.

Forschungsprofil

Der Forschungs-Schwerpunkt der AG Debatin liegt auf der Analyse des Zelltods, insbesondere auf den klinischen Implikationen der Apoptose-Signalwege und der Möglichkeit ihrer therapeutischen Manipulation. In den letzten Jahrzehnten waren wir maßgeblich an verschiedenen Schlüsselereignissen in diesem Forschungsgebiet beteiligt, von der Entdeckung des Todesrezeptors CD95 (1989) und der erstmaligen Induzierung von Apoptose durch Aktivierung einer physiologischen Signalkaskade (CD95) in Leukämien über das Beschreiben der Apoptose-Induktion als Schlüsselmechanismus der modernen Krebstherapie (1996) bis hin zu neuesten Arbeiten, die sich mit der Apoptose-Resistenz und -sensitivität bei Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und T-Zellen Funktion (siehe AG Strauss) beschäftigen, den prognostischen Implikationen von Apoptose-Sensitivität in pädiatrischen Leukämien und der Entwicklung der entsprechenden Mausmodelle zur Erforschung Akuter Lymphoblastischer Leukämien (siehe AG Meyer und Klinische Forschergruppe 167).

Schwerpunkt Apoptose und Krebstherapie

Ein besonderer Fokus bei den verschiedenen Forschungsrichtungen des Labors liegt auf der Analyse von molekularen Mechanismen der Apoptose-Resistenz und -sensitivität von Tumorzellen während der Krebstherapie. Dies beinhaltet auch die Analyse von Signalwegen, deren Modulation Therapie-Resistenzen überkommen könnte, sowohl bei Behandlung mit zytotoxischen Medikamenten als auch bei Bestrahlung. Hierbei liegt der Fokus vor allem auf Tumoren des Kindesalters und neben Leukämien, Leukämiemodellen und Neuroblastomen (siehe AG Beltinger) liegt ein besonderer Schwerpunkt beim Glioblastoma multiforme.

Daher wurde neben einer großen Auswahl von Gliom-Zelllinien, die dem Labor zu Verfügung stehen, auch eine Sammlung von primärem ex vivo Patientenmaterial etabliert; dies erlaubt uns die die therapeutische Evaluierung von neuen pharmakologischen Inhibitoren oder Aktivatoren von Signalwegen, zum Beispiel Signalkaskaden, die das Überleben regulieren (PI3-kinase, NF-kappaB), sowie prototypische Agonisten von Todesrezeptoren (TRAIL, anti-TRAIL-Antikörper).

Auch hat unsere Gruppe neue Krebsmedikamente entwickelt, die auf natürlichen Komponenten des Weidenbaums zurückgehen (Betulinsäure) und deren therapeutisches Potenzial momentan auch im Glioblastom evaluiert wird (siehe Betulinsäure-Verbund).

Forschungsinteressen

Aktin wurde mit TRIC-Phalloidin angefärbt. Die Glioblastom-Zelle links besitzt ein gut organisiertes Cytoskelett. Bei der Zelle rechts wurde ein Signalweg blockiert, der bis jetzt nicht mit Zellorganisation und Motilität in Verbindung gebracht wurde. Deutlich ist die fast vollständige Zerstörung der F-Aktin Ketten zu erkennen. Fotos: Claudia Jennewein.
Aktin wurde mit TRIC-Phalloidin angefärbt. Die Glioblastom-Zelle links besitzt ein gut organisiertes Cytoskelett. Bei der Zelle rechts wurde ein Signalweg blockiert, der bis jetzt nicht mit Zellorganisation und Motilität in Verbindung gebracht wurde. De

Der derzeitige Fokus unserer Arbeitsgruppe liegt auf zwei Schlüsselaspekten der Glioblastoma Multiforme (GBM) Tumorbiologie:

1) Das Identifizieren von Proteinen, die in GBM entweder mutiert sind oder überexpremiert werden und ihre Rolle in den Signalnetzwerken zu charakterisieren. Dies ist von großer Wichtigkeit, da diese Proteine oft  in mehreren, sich überschneidenden Signalkaskaden involviert sind und daher ihre genaue Bedeutung für die einzelnen Netzwerk oft schwierig einzuschätzen ist.

Unser Ziel ist es, die grundlegende Tumorbiologie besser zu verstehen und so die Möglichkeit zu haben, das klinische Verhalten spezifischer GBM Subtypen besser einschätzen zu können. Des weiteren hoffen wir, dass dieser Ansatz es uns auch ermöglichen wird, neue Ziele für therapeutische Interventionen zu identifizieren.

2) Der erfolgversprechendste Behandlungsansatz ist die metronomische Therapie. Hier werden gering dosierte Medikamente ununterbrochen oder mit nur kurzen Unterbrechungen verabreicht, was die Nebeneffekte der Behandlung reduziert und zugleich die Effizienz steigert. In enger Zusammenarbeit mit den behandelnden Ärzten unser Klinik arbeiten wir an der kontinuierlichen Verbesserung von etablierten Behandlungsprotokollen und versuchen zugleich, wie oben beschrieben, neue Behandlungsansätze aufzudecken.

Einer dieser Ansätze ist die so genannte Kombinationstherapie, bei der pharmakologische Blocker (die Sensitivierer) in Kombination mit niedrigen Dosen konventioneller Chemotherapie (die Induzierer) gegeben werden, um die tumorspezifische Apoptose zu steigern und zugleich die Nebeneffekte noch weiter zu senken. Des weiteren haben wir diesen Ansatz weiter entwickelt und nutzen in der komplexen Kombinationstherapie mehrere Sensitivierer, die in einer genauen, optimierten zeitlichen Abfolge gegeben werden.

Video: Untersuchung einer neuen Kombinationstherapie, die die Interaktion von Krebszellen (GBM aus primärem Patientenmaterial) mit der Umgebung inhibiert. Die Tumorzellen, von der Möglichkeit beraubt mit dem Substratum bzw. miteinander zu interagieren, sind in ihrer Beweglichkeit stark eingeschränkt und beginnen zum Teil den Anoikis-Prozess. - Aufnahmen Melanie Tepper mit Hilfe unserer Kooperationspartner in der Klinischen Chemie (Dr. Zhou, Prof. Bachem), Patientenmaterial bereitgestellt von unseren Partnern in der Neurochirurgie (Dr. Karpel-Massler, Prof. Halatsch und Dr. Engelke)

Drittmittel

  • Förderkreis für tumor- und leukämiekranke Kinder Ulm e.V.
  • International Graduate School in Molecular Medicine Ulm (Exzellenzinitiative)

Publikationen (Auswahl)

  1. Schneider M, Ströbele S, Nonnenmacher L, Siegelin MD, Tepper M, Stroh S, Hasslacher S, Enzenmüller S, Strauss G, Baumann B, Karpel-Massler G, Westhoff MA, Debatin KM, Halatsch ME. A paired comparison between glioblastoma "stem cells" and differentiated cells. Int J Cancer. 2016 Apr 1; 138(7):1709-18.
  2. Ströbele S, Schneider M, Schneele L, Siegelin MD, Nonnenmacher L, Zhou S, Karpel-Massler G, Westhoff MA, Halatsch ME, Debatin KM. A Potential Role for the Inhibition of PI3K Signaling in Glioblastoma Therapy. PLoS One. 2015 Jun 29; 10(6):e0131670.
  3. Nonnenmacher L, Westhoff MA, Fulda S, Karpel-Massler G, Halatsch ME, Engelke J, Simmet T, Corbacioglu S, Debatin KM. RIST: a potent new combination therapy for glioblastoma. Int J Cancer. 2015 Feb 15; 136(4):E173-87.
  4. Westhoff MA, Karpel-Massler G, Brühl O, Enzenmüller S, La Ferla-Brühl K, Siegelin M, Nonnenmacher L, Debatin KM. A critical evaluation of PI3K inhibition in Glioblastoma and Neuroblastoma therapy. Mol Cell Therap. 2014; 2(1):32.
  5. Westhoff MA, Brühl O, Nonnenmacher L, Karpel-Massler G, Debatin KM. Killing me softly--future challenges in apoptosis research. Int J Mol Sci. 2014 Mar 3; 15(3):3746-67.
  6. Karpel-Massler G, Westhoff MA, Kast RE, Dwucet A, Nonnenmacher L, Wirtz CR, Debatin KM, Halatsch ME. Artesunate enhances the antiproliferative effect of temozolomide on U87MG and A172 glioblastoma cell lines. Anticancer Agents Med Chem. 2014 Feb; 14(2):313-8.
  7. Westhoff MA, Faham N, Marx D, Nonnenmacher L, Jennewein C, Enzenmüller S, Gonzalez P, Fulda S, Debatin KM. Sequential dosing in chemosensitization: targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway in neuroblastoma. PLoS One. 2013 Dec 31; 8(12):e83128.
  8. Westhoff MA, Zhou S, Nonnenmacher L, Karpel-Massler G, Jennewein C, Schneider M, Halatsch ME, Carragher NO, Baumann B, Krause A, Simmet T, Bachem MG, Wirtz CR, Debatin KM. Inhibition of NF-κB signaling ablates the invasive phenotype of glioblastoma. Mol Cancer Res. 2013 Dec; 11(12):1611-23.
  9. Westhoff MA, Kandenwein JA, Karl S, Vellanki SH, Braun V, Eramo A, Antoniadis G, Debatin KM, Fulda S. The pyridinylfuranopyrimidine inhibitor, PI-103, chemosensitizes glioblastoma cells for apoptosis by inhibiting DNA repair. Oncogene. 2009 Oct 8; 28(40):3586-96.
  10. Westhoff MA, Zhou S, Bachem MG, Debatin KM, Fulda S. Identification of a novel switch in the dominant forms of cell adhesion-mediated drug resistance in glioblastoma cells. Oncogene. 2008 Sep 4; 27(39):5169-81.

Weitere Publikationen siehe ResearcherID.

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