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AG Prof. Dr. Fischer-Posovszky: Experimentelle Adipositasforschung

Arbeitsgruppenleiterin endokrinologisches Forschungslabor

apl. Prof. Dr. rer. nat. Pamela Fischer-Posovszky

Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin
Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Eythstr. 24
89075 Ulm

Tel.: 0731/500-57415
Fax: 0731/500-57412

E-Mail: pamela.fischer[at]uniklinik-ulm.de

Homepage: www.ped-u.de

Forschungsprofil

Übergewicht und Adipositas haben mittlerweile weltweit epidemische Ausmaße angenommen. Die Akkumulation von Fettgewebe führt zur Entstehung schwerer Begleiterkrankungen wie z.B. Insulinresistenz, Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskuläre Erkrankungen. Übergewicht kann viele verschiedene Ursachen haben, der Beitrag der genetischen Grundausstattung soll bei 40 - 70 % liegen. Im Zentrum der Grundlagenforschung innerhalb der Sektion Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie (Sektionsleiter: Prof. Dr. Martin Wabitsch) steht das Fettgewebe.

Regulation der Fettgewebsmasse durch Apoptose

Bis vor wenigen Jahren galt das Dogma, dass die Anzahl von Fettzellen im Kindesalter festgelegt wird und dann ein Leben lang konstant bleibt. Mittlerweile gilt als erwiesen, dass das Fettgewebe ein dynamisches Organ ist, in dem jährlich ca. 10 Prozent der Fettzellen erneuert werden. Unsere Arbeitsgruppe untersucht die Rolle des programmierten Zelltodes (Apoptose) in diesem „Remodelling“-Prozess. Wir konnten zeigen, dass menschliche Fettzellen alle molekularen Instrumente für Apoptose besitzen, aber vor dem Auslösen von Apoptose durch ein sezerniertes Molekül, den Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) in einem auto-/parakrinen Mechanismus geschützt sind. Bei Adipositas findet man eine Einwanderung von Makrophagen in das Fettgewebe. Wir zeigen, dass diese Immunzellen mit den Fettzellen interagieren und eine Insulinresistenz auslösen. Die ursprüngliche Vision unserer Forschungsbemühungen war, überschüssige Fettzellen durch Apoptose ausmerzen zu können. Mittlerweile zeichnet sich ab, dass es sinnvoller sein könnte die Fettzellapoptose und so die Einwanderung von Makrophagen zu verhindern, da die Entzündung des Fettgewebes der Schlüssel für die Entstehung Adipositas-assoziierter Begleiterkrankungen ist.

Sirt1 als Targetmolekül für Prävention und Behandlung von Adipositas

Adipositas ist eine chronische Erkrankung. Klassische Behandlungsmethoden wie Diät oder Sportprogramme sind oft nicht von langfristigem Erfolg gekrönt. Deshalb wird intensiv an der Identifikation neuer Zielmoleküle für eine medikamentöse Behandlung der Adipositas  geforscht. Die Deacetylase Sirt1 ist ein solches Zielmolekül und Resveratrol, ein sekundäres Pflanzenprodukt, ist ein natürlich vorkommender Aktivator dieses Enzyms. Resveratrol, ein polyphenolisches Phytoalexin, findet man in der Schale von Weintrauben und deshalb in beträchtlichen Mengen auch in Rotwein. Aufgrund seiner kardioprotektiven und krebshemmenden, aber vor allem auch wegen seiner lebensverlängernden Wirkung in einigen Modellorganismen hat es in letzter Zeit beträchtliche Aufmerksamkeit erregt.

Wir untersuchen die Wirkung von Resveratrol auf den Metabolismus und die die endokrine Funktion menschlicher Fettzellen und wollen dadurch klären, ob die Deacetylase Sirt1 ein Zielmolekül für eine medikamentöse Adipositastherapie bzw. –prävention bzw. für die Prävention von Adipositas-assoziierten Folgeerkrankungen ist.

Funktionelle Charakterisierung von Adipositasgenen

Im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzwerkes untersuchen wir die genetischen Ursachen von Übergewicht und Adipositas. Erst kürzlich konnten wir zusammen mit dem GIANT-Konsortium in einem Kollektiv von über 249.000 Patienten eine Reihe von neuen Adipositas-Kandidatengenen identifizieren (Nature Genetics, November 2010). Unsere Aufgabe innerhalb des nationalen Netzwerkes ist es die Funktion der identifizierten Gene im Fettgewebe zu charakterisieren. Dazu werden die entsprechenden Gene in menschliche Fettzellen entweder ausgeschaltet oder überexprimiert, um anschließend die Differenzeirungskapazität und den Metabolismus der genetisch modifizierten Fettzelle zu untersuchen. Ein besseres Verständnis für die Funktion der Kandidatengene soll helfen neue medikamentöse Therapien für Adipositas zu entwickeln.

Bisphenol A – ein Risikofaktor für Adipositas?

Bisphenol A ist ein Grundstoff zur Herstellung von Polycarbonat-Kunststoffen. Er ist in vielen Alltagsgegenständen wie Wasserflaschen, Plastikschüsseln und der Innenbeschichtung von Konservendosen enthalten. Bisphenol A kann sich bei Kontakt mit Lebensmitteln aus dem Produkt lösen und in den Körper aufgenommen werden.

Bisphenol A ist ein endokriner Disruptor, also eine hormonell wirksame Substanz, die das empfindliche Gleichgewicht des Hormonsystems des Menschen stören kann. Es kann die normale Geschlechtsentwicklung und Fruchtbarkeit beeinträchtigen, wird aber auch mit der Entstehung von Typ 2 Diabetes mellitus und einigen Krebsarten in Verbindung gebracht. Neue Studien bringen Bisphenol A mit der Entstehung von Adipositas in Verbindung. In unserer Arbeitsgruppe untersuchen wir die molekularen Ursachen hierfür.

Drittmittel

  • Deutsche Forschungsgemeinschaft
  • Bundesministerium für Bildung und Forschung
  • Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg, Europäischer Sozialfonds (Margarete von Wrangell-Habilitationsstipendium)
  • International Graduate School in Molecular Medicine Ulm (Exzellenzinitiative)
  • Graduiertenkolleg GRK 1041 “Molekulare Diabetologie und Endokrinologie in der Medizin“
  • Bausteinprogramm der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm

Publikationen (Auswahl)

  1. Tews D, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M: Regulation of FTO and FTM expression during human preadipocyte differentiation. Horm Metab Res. 2011 Jan;43(1):17-21. Epub 2010 Sep 23.
  2. Speliotes EK, Willer CJ, et al, Fischer-Posovszky P, et al, Loos RJ: Association analyses of 249,796 individuals reveal 18 new loci associated with body mass index. Nat Genet. 2010 Nov;42(11):937-48. Epub 2010 Oct 10.
  3. Tiller G, Laumen H, Fischer-Posovszky P, Finck A, Skurk T, Keuper M, Brinkmann U, Wabitsch M, Link D, Hauner H: LIGHT (TNFSF14) inhibits adipose differentiation without affecting adipocyte metabolism. Int J Obes (Lond). 2010 Jun 15.
  4. Fischer-Posovszky P, Kukulus V, Tews D, Unterkircher T, Debatin KM, Fulda S, Wabitsch M. Resveratrol regulates human adipocyte number and function in a Sirt1-dependent manner. Am J Clin Nutr. 2010 Jul;92(1):5-15. Epub 2010 May 12.
  5. Fischer-Posovszky P, von Schnurbein J, Moepps B, Lahr G, Strauss G, Barth TF, Kassubek J, Mühleder H, Möller P, Debatin KM, Gierschik P, Wabitsch M. A new missense mutation in the leptin gene causes mild obesity and hypogonadism without affecting T cell responsiveness. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun;95(6):2836-40. Epub 2010 Apr 9.
  6. Mader I, Wabitsch M, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Fulda S. Identification of a novel proapoptotic function of resveratrol in fat cells: SIRT1-independent sensitization to TRAIL-induced apoptosis. FASEB J. 2010 Jun;24(6):1997-2009. Epub 2010 Jan 22.
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