Lymphom

• Experten
• Beschreibung der Erkrankung
• Häufigkeit und Erkrankungsalter
• Ursachen und Risikofaktoren
• Krankheitszeichen
• Untersuchungen
• Klassifikation und Stadieneinteilung
• Behandlungsmöglichkeiten
• Krankheitsverlauf
• Nachsorge
• Prognose

Diese klinisch-onkologischen Experten können Sie am Universitätsklinikum Ulm kennenlernen.

Unter dem Begriff "Maligne Lymphome" wird eine Gruppe von bösartigen Erkrankungen zusammengefasst, bei denen es zu einer raschen und unkontrollierten Vermehrung von Zellen des lymphatischen Systems kommt. Das lymphatische System dient normalerweise der Abwehr von Krankheitserregern und findet sich in Lymphknoten, aber auch in der Milz, in den Mandeln, im Knochenmark und in vielen anderen Organen. In vielen Fällen ist daher eine Schwellung eines Lymphknotens die typische Manifestation dieser Erkrankung, manchmal können diese Erkrankungen aber auch in anderen Organen (wie Gehirn, Haut oder Darm) auftreten.

Maligne Lymphome sind keine einheitliche Gruppe von Erkrankungen. Man unterscheidet mindestens 50 Unterarten. Es gibt eine aktuelle Klassifikation der World Health Organization (WHO), die aber ständig erneuert und erweitert wird. Im folgenden werden die wichtigsten drei Gruppen von Lymphomen abgegrenzt, die sich in Behandlung und Prognose zum Teil erheblich unterscheiden.

1. der Morbus Hodgkin
2. indolente (oder niedrig-maligne) Non-Hodgkin-Lymphome, dazu zählt vor allem das sogenannte follikuläre Lymphom
3. aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, dazu zählt vor allem das sogenannte diffus-großzellige Lymphom.

Maligne Lymphome sind im Vergleich zu sogenannten soliden Tumoren (wie Lungenkrebs oder Brustkrebs) selten. Allerdings ist es in den letzten 10 bis 15 Jahren zu einer Zunahme der Häufigkeit gekommen. Das Erkrankungsalter ist bei verschiedenen Lymphomarten unterschiedlich. Bei den indolenten Lymphomen sind die meisten Patienten über 60 Jahre alt. Bei aggressiven Lymphomen gibt es viele Patienten, die deutlich jünger sind. Der Morbus Hodgkin tritt typischerweise auch bei jungen Menschen auf (20-40 Jahre), es gibt allerdings einen zweiten Altersgipfel bei Patienten über 60 Jahren.

In den meisten Fällen ist die Ursache für maligne Lymphome nicht geklärt. In der Regel gibt es keine familiäre Häufung, d.h. die Erkrankung ist nicht erblich. Umweltgifte und radioaktive Bestrahlung können eine Rolle spielen, in vielen Fällen ist ein ursächlicher Zusammenhang schwer nachzuweisen.

Bei einer kleinen Gruppe von Lymphomen finden sich aber doch Hinweise auf die Ursache. So spielt das Epstein-Barr Virus bei Lymphomen eine Rolle, die bei Patienten auftreten, die aufgrund einer HIV-Infektion oder nach einer Transplantation verminderte Abwehrkräfte haben. Auch andere Viren wie das Hepatitis-C Virus, das sogenannte Kaposi-Sarkom assoziierte Herpesvirus oder das HTLV-Virus sind als Auslöser von sehr seltenen Lymphomarten identifiziert worden. Bei dem niedrig-malignen Magenlymphom spielt eine Magenentzündung durch ein Bakterium (Helicobacter pylori) eine wichtige Rolle. Diese Erkenntnisse werden zum Teil für die Therapie genutzt: so kann in manchen Fällen eine alleinige Antibiotikatherapie (beim Magenlymphom) oder Virustherapie zu einer Besserung oder gar zur Heilung der Erkrankung führen.

Die Schwellung eines Lymphknotens an Hals, Achselhöhlen oder Leiste ist das häufigste Symptom, weshalb Patienten mit Lymphomen erstmals einen Arzt aufsuchen. Oft wird auch eine Lymphknotenvergrößerung oder Vergrößerung der Milz im Bauch als Zufallsbefund bei einer Ultraschalluntersuchung gefunden, oder im Brustkorb als Zufallsbefund bei einer Röntgen-Untersuchung der Lunge. Da aber prinzipiell jedes andere Organ betroffen sein kann, können zum Teil auch ganz andere Beschwerden im Vordergrund stehen, z.B. Krampfanfälle bei Lymphomen des Gehirns oder Knochenbrüche bei Knochenlymphomen oder Hautausschläge bei Hautlymphomen.

Patienten mit niedrig-malignen Lymphomen fühlen sich meist wohl, die Erkrankung wird oft mehr oder weniger zufällig entdeckt. Bei aggressiven Lymphomen oder beim Morbus Hodgkin treten oft auch Allgemeinsymptome auf, die medizinisch als "B-Symptome" bezeichnet werden. Oft sind die Patienten müde und abgeschlagen, verlieren stark an Gewicht, obwohl sie normal essen, haben starkes nächtliches Schwitzen, was den Wechsel des Nachthemdes oder des gesamten Bettbezug notwendig macht, oder haben Fieber ohne Hinweise auf eine Infektion.

Die Diagnose eines malignen Lymphoms ist aufgrund der vielen Unterarten, der sich ständig erneuernden Klassifikation und der zum Teil schwierigen Abgrenzung zu gutartigen Erkrankungen anspruchsvoll. Voraussetzung ist in der Regel eine Gewebsentnahme (Biopsie) aus einem Lymphknoten oder einem anderen Organ. Dieses Gewebe wird in der Regel automatisch weitergeleitet zu einem von insgesamt sechs Referenzpathologen in Deutschland (an den Universitäten Kiel, Lübeck, Berlin, Frankfurt, Würzburg oder Ulm), wo die Diagnose unter Einbeziehung der neuesten Erkenntnisse und zum Teil aufwendigen Methoden gestellt wird. Eine solche Referenzhistologie ist unabdingbare Voraussetzung für die weitere Therapie.

Ist die Diagnose eines malignen Lymphomes gesichert, erfolgt anschließend die sogenannten Staging-Untersuchungen, um festzustellen, wie weit sich das Lymphom im Körper ausgebreitet hat. Der Umfang der Untersuchungen richtet sich stark nach der Art der Erkrankung (indolent oder aggressiv) und nach den therapeutischen Konsequenzen. In der Regel gehören dazu ein Gespräch mit dem Arzt und eine ausführliche körperliche Untersuchung, ein Röntgen-Bild der Lunge und ein Oberbauchsonographie. Gerade bei Erkrankungen, bei denen eine starke Chemotherapie geplant ist, folgt oft eine CT-Untersuchung von Brustkorb und Bauch und eine Knochenmarkspunktion. In manchen Fällen sind weitere Zusatzuntersuchungen notwendig wie z.B. eine Szintigraphie der Knochen, eine Punktion des Rückenmarkswasser, eine Spiegelung von Magen und Darm oder eine sogenannte PET-Untersuchung ( -> siehe auch tumorspezifische nuklearmedizinische Diagnostik - PET/CT).

Die malignen Lymphome werden heute nach dem feingeweblichen Bild (Histologie), nach der Zusammensetzung der Oberflächeneiweiße (Immunhistochemie), nach genetischen und molekulargenetischen Gesichtspunkten und nach klinischen Aspekten unterteilt. Eine internationale Klassifikation wird durch die World Health Organisation (WHO) bereitgestellt und in regelmäßigen Abständen neu bearbeitet. Die Unterteilung der malignen Lymphome ist sehr komplex: es werden mehr als 50 Formen mit weiteren Unterarten unterschieden.

Zur Vereinfachung ist aber die Unterteilung in den Morbus Hodgkin, die niedrig-malignen und die hochmalignen Form der Non-Hodgkin-Lymphome ausreichend. Darauf basierend wird auch das nächste Kapitel („Behandlungsmöglichkeit“) unterteilt.

Die Stadieneinteilung erfolgt in den meisten Fällen nach der sogenannten Ann-Arbor Klassifikation, die vier verschiedene Stadien unterscheidet. Im Stadium 1 liegt der Befall einer Lymphknotenlokalisation vor. Im Stadium 2 sind mehrere Lymphknoten auf einer Seite des Zwerchfells befallen. Im Stadium 3 sind Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells befallen. Das Stadium 4 bezeichnet einen diffusen Organbefall (z.B. wenn das Knochenmark mit befallen ist). Der Zusatz „B“ bezeichnet das Vorhandensein von Symptomen wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust; der Zusatz „A“ bezeichnet das Fehlen dieser Symptome. Der Zusatz „E“ bezeichnet ein Befall des Lymphoms außerhalb von Lymphknoten (z.B. Magen, Lunge, Haut, Hoden).

Ähnlich wie die verschiedenen Erkrankungen gibt es große Unterschiede in der Therapie von malignen Lymphomen. Gemeinsam ist allen Non-Hodgkin-Lymphomen, dass sie systemische Erkrankungen sind, d.h. eine Operation eines Lymphknoten ist nicht sinnvoll, da sich die Lymphzellen schnell im ganzen Körper ausgebreitet haben und an anderer Stelle weiter wachsen. Ebenso ist eine alleinige Strahlentherapie meistens nicht sinnvoll. Damit ist eine Chemotherapie die wichtigste Maßnahme, die aber der Erkrankung, dem Alter und dem Allgemeinzustandes des Patienten angepasst wird. Daher gibt es Optionen mit milder Chemotherapie (z.B. Tabletten, die zu Hause eingenommen werden) bis hin zu sehr intensiven Verfahren (z.B. die Hochdosischemotherapie, bei der zuvor sogenannte Blutstammzellen vom Patienten gesammelt, eingefroren und wieder gegeben werden, damit eine schnelle Erholung des Knochenmarks möglich ist).

Im folgenden werden die Therapieoptionen bei den drei häufigsten Gruppen (siehe oben) besprochen.

1. Morbus Hodgkin

Die Behandlungsergebnisse des Morbus Hodgkin sind exzellent. Durch die neuen Therapieprotokolle können selbst in fortgeschrittenen Stadien anhaltende Remissionen in über 80% der Fälle erzielt werden. Die Therapie richtet sich nach dem Stadium der Erkrankung und nach einigen gut definierten Risikofaktoren (beispielsweise die Blutsenkungsgeschwindigkeit, die Anzahl an betroffenen Arealen, der Durchmesser einer Manifestation im Brustkorb). Auf diese Art werden drei Risikogruppen (niedriges, mittleres und hohes Risiko) definiert. Standardtherapie für niedrige Risikogruppen ist eine kurzzeitige Chemotherapie (2 Zyklen, Dauer 2 Monate) und eine Nachbestrahlung, für mittlere Risikogruppen eine etwas längere Chemotherapie (4 Zyklen, Dauer 4 Monate) und eine Nachbestrahlung und schließlich für Hochrisikogruppen eine intensive Chemotherapie (6 Zyklen, Dauer 6 Monate). Die guten Behandlungsergebnisse werden allerdings getrübt durch die relativ häufigen Spätkomplikationen einer solchen Behandlung. So haben 10-15% der geheilten Patienten nach 15-20 Jahren mit anderen Tumoren zu rechnen, die durch die Chemo- und Strahlentherapie verursacht werden. Moderne Studienprotokolle versuchen aus diesem Grunde, die Stärke der Behandlung möglichst zu reduzieren und solche Spätkomplikationen zu verringern.

Bei einem Rezidiv der Erkrankung kann man bei vielen Patienten mit einer Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation wieder eine dauerhafte Remission erzielen. Ist dies nicht möglich, gibt es eine Reihe von experimentellen Therapiemöglichkeiten (andere Chemotherapien, Immuntherapien, Antikörpertherapien). Bei jungen Patienten, bei denen auch eine Hochdosischemotherapie nicht erfolgreich war, ist auch eine sogenannte allogene Transplantation (Stammzellübertragung durch einen verwandten oder fremden Spender) eine mögliche Option.

2. niedrig-maligne Non-Hodgkin-Lymphome

Die Behandlungsstrategie bei niedrig-malignen Lymphomen unterscheidet sich deutlich von der anderer Lymphome. In vielen Fällen brauchen Patienten über Jahre hinweg keine Therapie. In Studien ist gezeigt worden, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn keine Vorteile hat. Daher beginnt eine Chemotherapie erst dann, wenn ein Patient auch Symptome der Erkrankung spürt (z.B. wenn Lymphknoten auf andere Organe drücken, wenn B-Symptome auftreten). Wenn Symptome vorliegen, ist heute die Standardtherapie eine Kombination aus Chemotherapie und dem Antikörper Rituximab. Antikörper sind körpereigene Eiweißstoffe, mit denen sich das Immunsystem gegen Krankheitserreger zu Wehr setzen kann. Heutzutage kann man aber auch Antikörper herstellen, die gegen Lymphomzellen (aber auch gegen andere Krebszellen wie z.B. beim Brustkrebs) gerichtet sind. Durchschnittlich werden 6 Zyklen einer Behandlung mit Chemotherapie und Antikörper benötigt. Bei dem follikulären Lymphom ist eine sogenannte Erhaltungstherapie mit Rituximab alleine alle zwei Wochen über 2 Jahre zugelassen. Leider kommt es in den meisten Fällen nach einiger Zeit (meist Jahre) zu einem Rückfall, so dass niedrig-maligne Lymphome als unheilbar gelten. Nichts desto trotz können viele Patienten mit einem solchen Lymphom gut und beschwerdefrei leben.

Nur bei einem geringen Teil der Patienten mit einem lokalisierten Stadium versucht man durch eine frühzeitige Strahlentherapie eventuell auch eine Heilung zu erzielen.

Bei einem Rückfall führt eine erneute Chemotherapie wieder zu einer Remission. Bei jungen Patienten mit frühzeitigen Rückfall ist allerdings auch die Option einer hochdosierten Chemotherapie mit Stammzelltransplantation zu diskutieren. Mit diesem intensiven Therapieverfahren lässt sich in der Regel ein längeres Ansprechen erreichen als mit einer "normalen" Chemotherapie.

Eine neue Option, die erst seit 2004 in Deutschland zugelassen ist, stellt die Radioimmuntherapie dar. Hier wird ein Antikörper gegen Lymphomzellen als Infusion gegeben, der mit einem stark radioaktiven Teilchen (Yttrium) gekoppelt ist. Damit wird das radioaktive Teilchen direkt an den Tumor gebracht und so eine gezielte Bestrahlung durchgeführt. Diese Option ist vor allem für ältere Patienten geeignet, bei denen eine Stammzelltransplantation nicht in Betracht kommt.

Daneben gibt es eine Reihe von experimentellen Ansätzen, die bei Patienten in Betracht kommen, bei denen die herkömmlichen Therapieverfahren nicht in Frage kommen

3. Hoch-maligne Non-Hodgkin-Lymphome

Bei hochmalignen Lymphomen wird ähnlich wie bei dem Morbus Hodgkin versucht durch eine rasche intensive Therapie eine anhaltende Remission und möglichst eine Heilung zu erzielen. Standard seit über 30 Jahren ist eine Chemotherapie nach dem sogenannten CHOP-Schema (jeder Buchstabe steht als Abkürzung für verschiedene Substanzen: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison). Seit einigen Jahren wird diese Chemotherapie mit dem Antikörper Rituximab kombiniert (siehe Kapitel niedrig-maligne Lymphome). Von dieser R-CHOP-Therapie werden in der Regel 6-8 Zyklen verabreicht. In bestimmten Fällen ist auch eine lokale Nachbestrahlung sinnvoll, wenn zum Beispiel ein Lymphknoten zu Beginn der Therapie besonders groß war oder wenn andere Organe als Lymphknoten betroffen waren.

Bei einem Rückfall kommt bei jungen Patienten in erster Linie die Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation von eigenen Stammzellen in Betracht. Wenn die Erkrankung auf die erste Therapie nicht anspricht oder es innerhalb des ersten Jahres zu einem Rückfall kommt, ist auch eine Stammzelltransplantation von verwandten oder fremden Spender eine experimentelle aber dennoch sinnvolle Maßnahme.

Bei älteren Patienten kommen in der Regel andere Chemotherapiekombinationen, manchmal auch eine örtliche Bestrahlung in Betracht. Allerdings sind die Heilungsaussichten beim ersten oder zweiten Rückfall zunehmend geringer

4. Andere Non-Hodgkin-Lymphomen

Aufgrund der mehr als 50 verschiedenen Unterformen und aufgrund der unterschiedlichen Lokalisationen (Gehirn, Magen usw.) gibt es Therapieprotokolle in speziellen Situationen, die von den oben beschriebenen Möglichkeiten abweichen. Es ist nicht möglich, diese alle in diesem kurzen Abschnitt zu beschreiben.

Eine Sonderstellung nimmt zum Beispiel das sogenannte Mantelzell-Lymphom ein. Lange wurde es aufgrund des mikroskopischen Bildes für ein niedrig-malignes Lymphom gehalten. Dann stellte sich heraus, das die Prognose dieser Erkrankung mit herkömmlicher Therapie besonders schlecht war. Aus diesem Grunde wird jungen Patienten direkt eine Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation empfohlen. Bei älteren Patienten oder Patienten, bei denen eine solche Therapie nicht in Frage kommt, ist die Kombination aus dem monoklonalen Antikörper Rituximab und konventioneller Chemotherapie (R-CHOP oder R-Bendamustin) sinnvoll.

So unterschiedlich verschiedene Unterformen der malignen Lymphomen sind, so unterschiedlich ist der Krankheitsverlauf. Vereinfachend kann man sagen, dass bei Morbus Hodgkin und bei den aggressiven Lymphomen ein kurativer Ansatz besteht, d.h. die intiale Chemotherapie oder Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie führt in vielen Fällen zum langandauernden Verschwinden und zur Heilung der Erkrankung. Bei Rückfällen (Rezidiven) ist es in vielen Fällen immer noch möglich, eine erneute kurative Therapie zu beginnen.

Niedrig malignen Lymphomen gelten bis heute nicht als heilbar. Allerdings ist in vielen Fällen über Jahre keine Therapie notwendig, und durch eine Therapie kann wieder für viele Jahre Beschwerdefreiheit eintreten. Somit kann man trotz dieser Erkrankung oft ein normales und symptomfreies Leben führen.

Nach Abschluss einer Chemotherapie oder Strahlentherapie beginnt die Nachsorge. Dabei werden in Abständen von drei Monaten, nach zwei Jahren oft auch halbjährlich Untersuchungen durchgeführt, die dazu dienen, Rückfälle (Rezidive) frühzeitig zu erkennen. Die Art und Umfang dieser Untersuchungen richtet sich nach Art des malignen Lymphoms, Befallsmuster und ggf. Restbefunden.

Bei einigen Lymphomarten ist in den letzten 30 Jahren eine dramatische Verbesserung der Heilungsaussichten erreicht worden. Beim Morbus Hodgkin liegt derzeit das Augenmerk vieler Studien darauf, Nebenwirkungen und Langzeitkomplikationen zu reduzieren und die Lebensqualität unter der Therapie zu verbessern. Unbefriedigend ist allerdings die Prognose von Patienten mit aggressiven Lymphomen in sogenannten Hochrisikosituationen, vor allem wenn die erste Therapie nicht angesprochen hat. Ähnlich unbefriedigend ist die Prognose von jungen Patienten mit niedrig-malignen Lymphomen bei Rückfällen.

Aktuelle Entwicklungen zielen auf die beste Kombination und zeitliche Abfolge von Standardtherapien. Daneben wird versucht, die Nebenwirkungen von intensiven Therapien wie der Stammzelltransplantation von verwandten oder fremden Spendern immer weiter zu verringern, so dass dieser bislang riskante Weg möglichst vielen Patienten offen steht. Schließlich kommt es zu einer ganzen Reihe von Entwicklungen von neuen Medikamenten. Zum einen ist durch die Möglichkeit, Antikörper gegen Tumorzellen herzustellen und diese mit effektiven Substanzen zu koppeln (radioaktive Teilchen oder Zellgifte) eine spannende neue Therapieoption entstanden (RIT). Mit zunehmenden Wissen um die molekularen Vorgänge in der Tumorzellen gelingt es, Medikamente herzustellen, die gezielt in den Stoffwechsel der Tumorzelle, aber nicht in den der gesunden Zelle eingreifen (z.B. Bortezomib oder Temsirolimus beim Mantelzell-Lymphom).

Autoren:
Erstellung  (2005) Dr. A. Viardot, Innere Medizin III

1. Überarbeitung (12/2007): Dr. A. Viardot, Innere Medizin III

2. Überarbeitung (11/2008): Dr. A. Viardot, Innere Medizin III

3. Überarbeitung (12/2011): PD Dr. A. Viardot, Innere Medizin III