Chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

ExperteIn

- internistisch

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Prof. Dr. med. Hartmut Döhner

Ärztlicher Direktor der Klinik für Innere Medizin III (Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin, Rheumatologie und Infektionskrankheiten)

Schwerpunkte

- Sprecher des Comprehensive Cancer Center Ulm (CCCU)

- Sprecher des Sonderforschungsbereichs SFB 1074 “Experimentelle Modelle und klinische Translation bei Leukämien“

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Dr. med. Eugen Tausch

Assistenzarzt

Beschreibung der Erkrankung

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist durch eine unkontrollierte Vermehrung von reif erscheinenden, aber nicht funktionstüchtigen Lymphozyten (bestimmte Art der weißen Blutkörperchen, die wichtiger Bestandteil des Immunsystems sind), in Knochenmark und Blut gekennzeichnet. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer Vermehrung dieser entarteten Zellen in Blut, Knochenmark, Lymphknoten, Milz und anderen Organen und in der Folge zu gesundheitlicher Beeinträchtigung durch die Verdrängung gesunder Organe und deren Funktionen oder Verdrängung der normalen Blutbildung im Knochenmar.

Häufigkeit und Erkrankungsalter

Die chronische lymphatische Leukämie ist die häufigste Leukämieerkrankung des Erwachsenenalters. In Deutschland erkranken ca. 3-5 Erwachsene pro 100.000 Einwohner und Jahr. Das Risiko an einer CLL zu erkranken nimmt mit steigendem Lebensalter zu. Der Erkrankungsgipfel liegt bei ca. 65 Jahren. Allerdings sind etwa 20 % der Patienten jünger als 50 Jahre.

Ursachen und Risikofaktoren

Die Ursache der CLL ist bisher ungeklärt. Ein klarer Zusammenhang mit Strahlen, Giften oder anderen Umweltfaktoren konnte nicht gezeigt werden. Ursächlich liegt der Erkrankung wahrscheinlich eine genetische Veränderung ("Gendefekt") in einer Blutzelle zugrunde. Dieser Gendefekt entsteht in einer ursprünglich normalen Blutzelle, die daraufhin entartet und sich vermehrt. Es handelt sich nicht um eine erbliche Veränderung. Allerdings ist das Risiko eine CLL zu entwickeln bei Familienangehörigen von CLL Patienten etwas erhöht.

Krankheitszeichen

Bei der großen Mehrzahl der Patienten wird die CLL heute in einem frühen Stadium der Krankheit, meistens bei einem Routine-Gesundheitscheck oder einer Blutuntersuchung diagnostiziert. Bei anderen Patienten führen Beschwerden wie Lymphknotenschwellung, Leistungsminderung, Blässe, Kurzatmigkeit (durch Verminderung der roten Blutkörperchen), Blutungsereignisse (durch Verminderung der Blutplättchen) oder Infektionen (durch Verminderung der normalen weißen Blutkörperchen) zur Diagnosestellung. Durch die Beteiligung von anderen Organen wie Lymphknoten, Leber oder Milz kann es zu Druck im Oberbauch oder Verdauungsbeschwerden kommen. Da grundsätzlich jedes Organ von der CLL betroffen sein kann, können die Beschwerden der Patienten sehr vielfältig und teilweise untypisch sein.

Untersuchungen

Anamnese und körperliche Untersuchung

In einem ärztlichen Gespräch werden sämtliche Beschwerden (auch das Fehlen von Beschwerden) sowie relevante Vorerkrankungen erfragt. In einer körperlichen Untersuchung, die vor allem das Ertasten möglicher Lymphknotenschwellungen bzw. einer Leber- und Milzvergrößerung beinhaltet, wird eine erste Erhebung der Ausbreitung der Erkrankung vorgenommen.

Laboruntersuchungen

In erster Linie sind Blutuntersuchungen erforderlich um die Diagnose der CLL zu stellen. Daneben geben Blutuntersuchungen Aufschluss über den allgemeinen Gesundheitszustand, insbesondere die Funktion anderer Organe, wie Leber oder Niere sowie über Begleiterkrankungen oder möglicherweise schon aufgetretene Komplikationen. Darüber hinaus werden aus Blutuntersuchungen wichtige Informationen zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs (molekulare Zytogenetik, Molekulargenetik, Proteinexpression wie z.B. ZAP-70) ermittelt. Nach entsprechender Information und schriftlicher Einwilligung des Patienten kann gleichzeitig eine geringe Menge Blut für weiterführende wissenschaftliche Untersuchungen asserviert werden. Dies dient letztlich dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn und hilft die Behandlung der CLL weiter zu verbessern. Eine Knochenmarkentnahme ist in der Regel nicht erforderlich, kann in bestimmten Situationen aber notwendig werden

Weitere Untersuchungen

Zur Beurteilung der Funktion wichtiger Organe sowie zur genauen Erfassung der Ausbreitung der Erkrankung sind Röntgenuntersuchungen, ggf. Computertomographie sowie Ultraschalluntersuchungen der Bauchorgane erforderlich. Zur Abschätzung von Organfunktionen kann eine Lungenfunktionsprüfung, EKG oder Ultraschalluntersuchung des Herzens erforderlich sein.

Klassifikation der CLL

Zur Abschätzung des Krankheitsverlaufes für einen individuellen Patienten und zur Beratung über die bestmögliche Behandlungsstrategie muss die CLL genau subklassifiziert werden. In den vergangenen Jahren ist es gelungen, verschiedene Untergruppen der CLL zu identifizieren, die mit sehr unterschiedlichen Krankheitsverläufen verbunden sind. Hierzu werden Untersuchungen von genetischen Veränderungen (IGHV-Mutations-Status, genomische Aberrationen mittels FISH, Mutationsanalysen von Genen wie TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1, etc.) sowie von Eiweißmolekülen (CD38, ZAP-70) durchgeführt. Diese Faktoren erlauben ergänzend zum klinischen Erscheinungsbild der Erkrankung eine bessere Abschätzung des zukünftigen Krankheitsverlaufs und der erfolgversprechendsten Behandlungsmöglichkeiten. In vielen Fällen ist im frühen Stadium der Erkrankung keine Behandlung erforderlich. Es kann aber abgeschätzt werden, ob die Krankheit rasch voranschreiten wird und eine Therapie möglicherweise erforderlich werden wird bzw. welche Behandlung dann die besten Erfolgsaussichten bietet

Behandlungsmöglichkeiten

Die Auswahl der Behandlung richtet sich nach dem Alter und Allgemeinzustand des Patienten, nach der klinischen Ausbreitung (Stadium) der Erkrankung, eventuellen Begleiterkrankungen sowie dem individuellen Patientenwunsch und Risikoprofil (insbesondere molekulare Marker, s.o). Es stehen eine Vielzahl von Möglichkeiten von abwartender Beobachtung ("watch and wait") über milde Tabletten-Chemotherapien, Infusionschemotherapien, gezielte Antikörper sowie Stammzelltransplantation zur Verfügung. Durch eine Stammzelltransplantation von einem Familien- oder Fremdspender ist eine Heilung der CLL möglich, allerdings ist diese Therapie auch mit Risiken verbunden. 

 

Abwartende Beobachtung ("watch and wait")

Diese Behandlungsform wird meist gewählt, wenn ein frühes Stadium der Erkrankung ohne Beschwerden vorliegt. Eine Behandlung von Patienten im frühen Stadium zeigte in Studien keine Verbesserung gegenüber einer zunächst abwartenden Haltung und Beginn einer Behandlung wenn Probleme auftreten. In diesem Zusammenhang ist wichtig zu wissen, daß es bei CLL-Patienten durchaus häufiger Erkrankungsverläufe gibt, bei denen über viele Jahre oder gar Jahrzehnte keine Beschwerden oder bedrohliche Komplikationen auftreten In aktuellen Therapiestudien wird geprüft, ob eine nach dem individuellen Risiko eines Patienten gesteuerte frühe Therapie doch zu einer Verbesserung führt.

Chemotherapie mit Tabletten oder Infusionen

Mit einer "konventionellen" Chemotherapie mit Tabletten oder Infusionen kann die CLL zwar meist wirkungsvoll zurückgedrängt ("Remission"), aber nicht geheilt werden. Ziel ist somit, die Erkrankung mit möglichst wenig eingreifenden Maßnahmen möglichst wirksam zurückzudrängen. Hierzu stehen je nach Patientenwunsch und -Zustand verschiedene Medikamente zur Auswahl. Im Rahmen aktueller Therapiestudien werden die modernsten Behandlungsmöglichkeiten angeboten. Läßt sich durch ein Therapieschema eine länger andauernde Remission über mehrere Jahre erreichen so ist im Falle eines Wiederauftretens der Erkrankung oder neuerlichen Beschwerden sogar eine Wiederholung der Erstlinientherapie mit ähnlichen Erfolgsaussichten möglich.

Antikörper

Antikörper sind Eiweißmoleküle die gezielt gegen die CLL-Zellen vorgehen und eine sehr wirksame Behandlung darstellen können ohne im Gegensatz zur konventionellen Chemotherapie wesentliche Nebenwirkungen auf andere Organsysteme zu verursachen.

Zwischenzeitlich hat sich die Ergänzung der Chemotherapie um den Antikörper „Rituximab“ ,welcher sich gegen ein bestimmtes Oberflächenmerkmal (genannt „CD20“) auf den CLL-Zellen richtet,  einer alleinigen Chemotherapie als überlegen herausgestellt und gilt in Kombination mit Chemotherapeutika wie Fludarabin und Cyclophosphamid oder Bendamustin als Standard in der Erstlinientherapie von Patienten in gutem körperlichen Allgemeinzustand. Außerdem können Antikörper als alleinige Therapie bei CLL-Patienten, bei denen eine konventionelle Chemotherapie nicht mehr wirkt, gute Ergebnisse erzielen 

Stammzelltransplantation

Bei ausgewählten Patienten kann die Stammzelltransplantation mit fremden ("allogenen", entweder von Geschwistern oder Fremdspendern) Stammzellen durchgeführt werden. Diese Verfahren bieten die Chance einer dauerhafteren Krankheitskontrolle, möglicherweise auch Heilung, sind andererseits aber mit mehr Nebenwirkungen und Risiken im Vergleich zu einer konventionellen Chemotherapie verbunden. Hier muss eine sehr individuelle Beratung erfolgen. Aufgrund des vergleichsweise hohen „Eingriffsrisikos“ durch diese Behandlungsstrategie wird diese nur bei Patienten mit sehr ungünstigem, therapieresistentem Verlauf der CLL oder bestimmten genetischen Hochrisikomerkmalen im Anschluß an eine konventionelle Chemo- oder Antikörpertherapie empfohlen.

Supportive Therapie

Durch die Armut an gesunden Blutzellen kann es zu Infektionen, Blutungen oder Schwäche und Müdigkeit kommen. Es können somit die Transfusion von Blutprodukten und die Gabe von Antibiotika erforderlich werden. Weitere supportive Maßnahmen (Behandlung von Schmerzen oder Gabe von Immunglobulinen) richten sich nach dem individuellen Behandlungsverlauf.
 

Prognose

Es wird weltweit intensiv an der Entwicklung neuer Marker zur Prognoseabschätzung und Medikamenten zur Behandlung geforscht. Ziel ist die individuell gesteuerte "risikoadaptierte" Behandlung von CLL-Patienten. Hierzu finden Forschungsprojekte und Therapiestudien statt, in denen die innovativsten Maßnahmen zur Risikoabschätzung und Behandlung angewendet werden. Mit diesen Maßnahmen soll für jeden individuellen Patienten eine möglichst gute Aussicht auf Lebensqualität, Krankheitskontrolle und möglicherweise Heilung erreicht werden. Die Teilnahme an einer „Studie“ (man spricht auch von einer sog. „klinischen Prüfung“) bietet dem Patienten neben der Verfügbarkeit neuer innovativer Wirksubstanzen, eine standardisierte Therapieüberwachung mit regelmäßiger Überprüfung des Erkrankungsverlaufs durch international anerkannte Experten. Es ist ständig ein Spektrum an klinischen Studien verfügbar, die in verschiedenen Erkrankungssituationen die aussichtsreichsten Behandlungsmöglichkeiten bieten.