Lymphom

ExpertenInnen

- internistisch

Profilbild von Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Viardot

Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Viardot

Oberarzt

- radioonkologisch

Profilbild von Prof. Dr. med. Thomas Wiegel

Prof. Dr. med. Thomas Wiegel

Ärztlicher Direktor

Beschreibung der Erkrankung

Unter dem Begriff "Maligne Lymphome" wird eine Gruppe von bösartigen Erkrankungen zusammengefasst, bei denen es zu einer raschen und unkontrollierten Vermehrung von Zellen des lymphatischen Systems kommt. Das lymphatische System dient normalerweise der Abwehr von Krankheitserregern und findet sich in Lymphknoten, aber auch in der Milz, in den Mandeln, im Knochenmark und in vielen anderen Organen. In vielen Fällen ist daher eine Schwellung eines Lymphknotens die typische Manifestation dieser Erkrankung, manchmal können diese Erkrankungen aber auch in anderen Organen (wie Gehirn, Haut oder Darm) auftreten.

Maligne Lymphome sind keine einheitliche Gruppe von Erkrankungen. Man unterscheidet mindestens 50 Unterarten. Es gibt eine aktuelle Klassifikation der World Health Organization (WHO), die aber ständig erneuert und erweitert wird. Im folgenden werden die wichtigsten drei Gruppen von Lymphomen abgegrenzt, die sich in Behandlung und Prognose zum Teil erheblich unterscheiden.

  1. der Morbus Hodgkin
  2. indolente (oder niedrig-maligne) Non-Hodgkin-Lymphome, dazu zählt vor allem das sogenannte follikuläre Lymphom
  3. aggressive Non-Hodgkin-Lymphome, dazu zählt vor allem das sogenannte diffus-großzellige Lymphom.

Häufigkeit und Erkrankungsalter

Maligne Lymphome sind im Vergleich zu sogenannten soliden Tumoren (wie Lungenkrebs oder Brustkrebs) selten. Allerdings ist es in den letzten 10 bis 15 Jahren zu einer Zunahme der Häufigkeit gekommen. Das Erkrankungsalter ist bei verschiedenen Lymphomarten unterschiedlich. Bei den indolenten Lymphomen sind die meisten Patienten über 60 Jahre alt. Bei aggressiven Lymphomen gibt es viele Patienten, die deutlich jünger sind. Der Morbus Hodgkin tritt typischerweise auch bei jungen Menschen auf (20-40 Jahre), es gibt allerdings einen zweiten Altersgipfel bei Patienten über 60 Jahren.

Ursachen und Risikofaktoren

In den meisten Fällen ist die Ursache für maligne Lymphome nicht geklärt. In der Regel gibt es keine familiäre Häufung, d.h. die Erkrankung ist nicht erblich. Umweltgifte und radioaktive Bestrahlung können eine Rolle spielen, in vielen Fällen ist ein ursächlicher Zusammenhang schwer nachzuweisen.

Bei einer kleinen Gruppe von Lymphomen finden sich aber doch Hinweise auf die Ursache. So spielt das Epstein-Barr Virus bei Lymphomen eine Rolle, die bei Patienten auftreten, die aufgrund einer HIV-Infektion oder nach einer Transplantation verminderte Abwehrkräfte haben. Auch andere Viren wie das Hepatitis-C Virus, das sogenannte Kaposi-Sarkom assoziierte Herpesvirus oder das HTLV-Virus sind als Auslöser von sehr seltenen Lymphomarten identifiziert worden. Bei dem niedrig-malignen Magenlymphom spielt eine Magenentzündung durch ein Bakterium (Helicobacter pylori) eine wichtige Rolle. Diese Erkenntnisse werden zum Teil für die Therapie genutzt: so kann in manchen Fällen eine alleinige Antibiotikatherapie (beim Magenlymphom) oder Virustherapie zu einer Besserung oder gar zur Heilung der Erkrankung führen.

Krankheitszeichen

Die Schwellung eines Lymphknotens an Hals, Achselhöhlen oder Leiste ist das häufigste Symptom, weshalb Patienten mit Lymphomen erstmals einen Arzt aufsuchen. Oft wird auch eine Lymphknotenvergrößerung oder Vergrößerung der Milz im Bauch als Zufallsbefund bei einer Ultraschalluntersuchung gefunden, oder im Brustkorb als Zufallsbefund bei einer Röntgen-Untersuchung der Lunge. Da aber prinzipiell jedes andere Organ betroffen sein kann, können zum Teil auch ganz andere Beschwerden im Vordergrund stehen, z.B. Krampfanfälle bei Lymphomen des Gehirns oder Knochenbrüche bei Knochenlymphomen oder Hautausschläge bei Hautlymphomen.

Patienten mit niedrig-malignen Lymphomen fühlen sich meist wohl, die Erkrankung wird oft mehr oder weniger zufällig entdeckt. Bei aggressiven Lymphomen oder beim Morbus Hodgkin treten oft auch Allgemeinsymptome auf, die medizinisch als "B-Symptome" bezeichnet werden. Oft sind die Patienten müde und abgeschlagen, verlieren stark an Gewicht, obwohl sie normal essen, haben starkes nächtliches Schwitzen, was den Wechsel des Nachthemdes oder des gesamten Bettbezug notwendig macht, oder haben Fieber ohne Hinweise auf eine Infektion.

Untersuchungen

Die Diagnose eines malignen Lymphoms ist aufgrund der vielen Unterarten, der sich ständig erneuernden Klassifikation und der zum Teil schwierigen Abgrenzung zu gutartigen Erkrankungen anspruchsvoll. Voraussetzung ist in der Regel eine Gewebsentnahme (Biopsie) aus einem Lymphknoten oder einem anderen Organ. Dieses Gewebe wird in der Regel automatisch weitergeleitet zu einem von insgesamt sechs Referenzpathologen in Deutschland (an den Universitäten Kiel, Lübeck, Berlin, Frankfurt, Würzburg oder Ulm), wo die Diagnose unter Einbeziehung der neuesten Erkenntnisse und zum Teil aufwendigen Methoden gestellt wird. Eine solche Referenzhistologie ist unabdingbare Voraussetzung für die weitere Therapie.

Ist die Diagnose eines malignen Lymphomes gesichert, erfolgt anschließend die sogenannten Staging-Untersuchungen, um festzustellen, wie weit sich das Lymphom im Körper ausgebreitet hat. Der Umfang der Untersuchungen richtet sich stark nach der Art der Erkrankung (indolent oder aggressiv) und nach den therapeutischen Konsequenzen. In der Regel gehören dazu ein Gespräch mit dem Arzt und eine ausführliche körperliche Untersuchung, ein Röntgen-Bild der Lunge und ein Oberbauchsonographie. Gerade bei Erkrankungen, bei denen eine starke Chemotherapie geplant ist, folgt oft eine CT-Untersuchung von Brustkorb und Bauch und eine Knochenmarkspunktion. In manchen Fällen sind weitere Zusatzuntersuchungen notwendig wie z.B. eine Szintigraphie der Knochen, eine Punktion des Rückenmarkswasser, eine Spiegelung von Magen und Darm oder eine sogenannte PET-Untersuchung.

Klassifikation und Stadieneinteilung

Die malignen Lymphome werden heute nach dem feingeweblichen Bild (Histologie), nach der Zusammensetzung der Oberflächeneiweiße (Immunhistochemie), nach genetischen und molekulargenetischen Gesichtspunkten und nach klinischen Aspekten unterteilt. Eine internationale Klassifikation wird durch die World Health Organisation (WHO) bereitgestellt und in regelmäßigen Abständen neu bearbeitet. Die Unterteilung der malignen Lymphome ist sehr komplex: es werden mehr als 50 Formen mit weiteren Unterarten unterschieden.

Zur Vereinfachung ist aber die Unterteilung in das Hodgkin Lymphom, die niedrig-malignen und die hochmalignen Form der Non-Hodgkin-Lymphome ausreichend. Darauf basierend wird auch das nächste Kapitel („Behandlungsmöglichkeit“) unterteilt.

Die Stadieneinteilung erfolgt in den meisten Fällen nach der sogenannten Ann-Arbor Klassifikation, die vier verschiedene Stadien unterscheidet. Im Stadium 1 liegt der Befall einer Lymphknotenlokalisation vor. Im Stadium 2 sind mehrere Lymphknoten auf einer Seite des Zwerchfells befallen. Im Stadium 3 sind Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells befallen. Das Stadium 4 bezeichnet einen diffusen Organbefall (z.B. wenn das Knochenmark mit befallen ist). Der Zusatz „B“ bezeichnet das Vorhandensein von Symptomen wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust; der Zusatz „A“ bezeichnet das Fehlen dieser Symptome. Der Zusatz „E“ bezeichnet ein Befall des Lymphoms außerhalb von Lymphknoten (z.B. Magen, Lunge, Haut, Hoden).

Behandlungsmöglichkeiten

Ähnlich wie die verschiedenen Erkrankungen gibt es große Unterschiede in der Therapie von malignen Lymphomen. Gemeinsam ist allen Non-Hodgkin-Lymphomen, dass sie systemische Erkrankungen sind, d.h. eine Operation eines Lymphknoten ist nicht sinnvoll, da sich die Lymphzellen schnell im ganzen Körper ausgebreitet haben und an anderer Stelle weiter wachsen. Ebenso ist eine alleinige Strahlentherapie meistens nicht sinnvoll. Damit ist eine Chemotherapie die wichtigste Maßnahme, die aber der Erkrankung, dem Alter und dem Allgemeinzustandes des Patienten angepasst wird. Daher gibt es Optionen mit milder Chemotherapie (z.B. Tabletten, die zu Hause eingenommen werden) bis hin zu sehr intensiven Verfahren (z.B. die Hochdosischemotherapie, bei der zuvor sogenannte Blutstammzellen vom Patienten gesammelt, eingefroren und wieder gegeben werden, damit eine schnelle Erholung des Knochenmarks möglich ist).

Im folgenden werden die Therapieoptionen bei den drei häufigsten Gruppen (siehe oben) besprochen.

1. Morbus Hodgkin

Die Behandlungsergebnisse des Morbus Hodgkin sind exzellent. Durch die neuen Therapieprotokolle können selbst in fortgeschrittenen Stadien anhaltende Remissionen in über 80% der Fälle erzielt werden. Die Therapie richtet sich nach dem Stadium der Erkrankung und nach einigen gut definierten Risikofaktoren (beispielsweise die Blutsenkungsgeschwindigkeit, die Anzahl an betroffenen Arealen, der Durchmesser einer Manifestation im Brustkorb). Auf diese Art werden drei Risikogruppen (niedriges, mittleres und hohes Risiko) definiert. Standardtherapie für niedrige Risikogruppen ist eine kurzzeitige Chemotherapie (2 Zyklen, Dauer 2 Monate) und eine Nachbestrahlung, für mittlere Risikogruppen eine etwas längere Chemotherapie (4 Zyklen, Dauer 4 Monate) und eine Nachbestrahlung und schließlich für Hochrisikogruppen eine intensive Chemotherapie (6 Zyklen, Dauer 6 Monate). Die guten Behandlungsergebnisse werden allerdings getrübt durch die relativ häufigen Spätkomplikationen einer solchen Behandlung. So haben 10-15% der geheilten Patienten nach 15-20 Jahren mit anderen Tumoren zu rechnen, die durch die Chemo- und Strahlentherapie verursacht werden. Moderne Studienprotokolle versuchen aus diesem Grunde, die Stärke der Behandlung möglichst zu reduzieren und solche Spätkomplikationen zu verringern.

Bei einem Rezidiv der Erkrankung kann man bei vielen Patienten mit einer Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation wieder eine dauerhafte Remission erzielen. Im Jahr 2014 ist mit dem Medikament Brentuximab vedotin ein mit einem Chemotherapeutikum gekoppelter Antikörper zugelassen worden, der sehr hohe Remissionsraten erzielen kann. Dieser Antikörper ist gegen das Eiweiß CD30 gerichtet, das auf allen Hodgkin-Zellen vorkommt. Es führt dazu, dass das an den Antikörper gekoppelte Chemotherapeutikum direkt in die Zelle eingeschleust wird. Brentuximab vedotin wird bei Rückfällen nach autologer Transplantation oder bei Patienten, bei denen man keine autologe Transplantation durchführen kann eingesetzt. In aktuellen Studienprotokollen wird der Einsatz von Brentuximab vedotin auch in früheren Therapielinien getestet. Ende des Jahres 2016 wird die Zulassung eines immunologisch wirksamen Antikörpers Nivolumab bei Patienten mit Brentuximab vedotin Versagen erwartet. Mit diesem Antikörper wird das immunologische „Schutzschild“ der Krebszelle aufgehoben, so dass die Krebszelle von der körpereigenen Abwehr angegriffen werden kann.

2. niedrig-maligne Non-Hodgkin-Lymphome

Die Behandlungsstrategie bei niedrig-malignen Lymphomen unterscheidet sich deutlich von den anderen Lymphomen. In vielen Fällen brauchen Patienten über Jahre hinweg keine Therapie. In Studien ist gezeigt worden, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn keine Vorteile hat. Daher beginnt eine Chemotherapie erst dann, wenn ein Patient auch Symptome der Erkrankung spürt (z.B. wenn Lymphknoten auf andere Organe drücken, wenn B-Symptome auftreten). Wenn Symptome vorliegen, ist heute die Standardtherapie eine Kombination aus Chemotherapie und dem Antikörper Rituximab. Antikörper sind körpereigene Eiweißstoffe, mit denen sich das Immunsystem gegen Krankheitserreger zu Wehr setzen kann. Heutzutage kann man aber auch Antikörper herstellen, die gegen Lymphomzellen (aber auch gegen andere Krebszellen wie z.B. beim Brustkrebs) gerichtet sind. Der Hauptvertreter dieser CD20 Antikörper heißt Rituximab. Seit dem Jahr 2016 ist aber bei frühen Rückfällen noch ein weiterer CD20 Antikörper namens Obinutuzumab zugelassen, der dann wirksam ist, wenn eine Rituximabtherapie zuvor nicht ausreichend gewirkt hatte. Durchschnittlich werden 6 Zyklen einer Behandlung mit Chemotherapie und Antikörper benötigt. Bei dem follikulären Lymphom ist eine sogenannte Erhaltungstherapie mit Rituximab alleine alle zwei Wochen über 2 Jahre zugelassen. Leider kommt es in den meisten Fällen nach einiger Zeit (meist Jahre) zu einem Rückfall, so dass niedrig-maligne Lymphome als unheilbar gelten. Nichts desto trotz können viele Patienten mit einem solchen Lymphom gut und beschwerdefrei leben.

Nur bei einem geringen Teil der Patienten mit einem lokalisierten Stadium versucht man durch eine frühzeitige Strahlentherapie eventuell auch eine Heilung zu erzielen.

Bei einem Rückfall führt eine erneute Chemotherapie wieder zu einer Remission. Bei jungen Patienten mit frühzeitigen Rückfall ist allerdings auch die Option einer hochdosierten Chemotherapie mit Stammzelltransplantation zu diskutieren. Mit diesem intensiven Therapieverfahren lässt sich in der Regel ein längeres Ansprechen erreichen als mit einer "normalen" Chemotherapie, insbesondere wenn die letzte Therapie kürzer als 2 Jahre geholfen hatte.

Seit 2014 gibt es erstmals auch die Option einer rein oralen (Tabletten-) Therapie mit Idelalisib. Diese Substanz hemmt einen wichtigen Signalweg in der Tumorzelle. Eingesetzt kann diese Substanz aber nur, wenn die vorausgegangene Chemotherapie und Antikörpertherapie weniger als 6 Monate angesprochen hat. Trotz der Tablettenform hat Idelalisib nicht wenige Nebenwirkungen, wie etwas Durchfall oder Lungenentzündung.  

Insgesamt gibt es bei follikulären Lymphomen eine Vielzahl von therapeutischen Ansätzen, bei einer Erkrankung, die häufig lange therapiefreie Phasen hat. Die Überlebenswahrscheinlichkeit ist im letzten Jahrzehnt deutlich gestiegen. Viele Patienten sterben nicht „an dem Lymphom“, sondern „mit dem Lymphom“ an anderen alterstypischen Erkrankungen.

3. Hoch-maligne Non-Hodgkin-Lymphome

Bei hochmalignen Lymphomen wird ähnlich wie bei dem Morbus Hodgkin versucht durch eine rasche intensive Therapie eine anhaltende Remission und möglichst eine Heilung zu erzielen. Standard seit über 30 Jahren ist eine Chemotherapie nach dem sogenannten CHOP-Schema (jeder Buchstabe steht als Abkürzung für verschiedene Substanzen: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison). Seit einigen Jahren wird diese Chemotherapie mit dem Antikörper Rituximab kombiniert (siehe Kapitel niedrig-maligne Lymphome). Von dieser R-CHOP-Therapie werden in der Regel 6-8 Zyklen verabreicht. In bestimmten Fällen ist auch eine lokale Nachbestrahlung sinnvoll, wenn zum Beispiel ein Lymphknoten zu Beginn der Therapie besonders groß war oder wenn andere Organe als Lymphknoten betroffen waren.

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für einen Rückfall (dies lässt sich anhand eines Risikoscores mit 5 einfachen klinischen Parameter ermitteln) kommt meist eine etwas intensivere Therapie in Frage. In Deutschland wird das CHOP-Schema um Etoposid ergänzt und insgesamt 8 Zyklen alle 14 Tage gegeben.

Bei einem Rückfall kommt bei jungen Patienten in erster Linie die Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation von eigenen Stammzellen in Betracht. Wenn die Erkrankung auf die erste Therapie nicht anspricht oder es innerhalb des ersten Jahres zu einem Rückfall kommt, ist auch eine Stammzelltransplantation von verwandten oder fremden Spender eine experimentelle aber dennoch sinnvolle Maßnahme.

Bei älteren Patienten kommen in der Regel andere Chemotherapiekombinationen, manchmal auch eine örtliche Bestrahlung in Betracht. Allerdings sind die Heilungsaussichten beim ersten oder zweiten Rückfall zunehmend geringer.

Insgesamt sind aggressive Non-Hodgkin Lymphome, die nicht mit der ersten Chemotherapie erfolgreich geheilt werden können, oft sehr schwierig zu behandeln. Daher bieten wir bei dieser Indikation innovative neue Studienkonzepte an.

4. Andere Non-Hodgkin-Lymphomen

Aufgrund der mehr als 50 verschiedenen Unterformen und aufgrund der unterschiedlichen Lokalisationen (Gehirn, Magen usw.) gibt es Therapieprotokolle in speziellen Situationen, die von den oben beschriebenen Möglichkeiten abweichen. Es ist nicht möglich, diese alle in diesem kurzen Abschnitt zu beschreiben.

Eine Sonderstellung nimmt zum Beispiel das sogenannte Mantelzell-Lymphom ein. Lange wurde es aufgrund des mikroskopischen Bildes für ein niedrig-malignes Lymphom gehalten. Dann stellte sich heraus, dass die Prognose dieser Erkrankung mit herkömmlicher Therapie besonders schlecht war. Aus diesem Grunde wird jungen Patienten direkt eine Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation empfohlen. Bei älteren Patienten oder Patienten, bei denen eine solche Therapie nicht in Frage kommt, ist die Kombination aus dem monoklonalen Antikörper Rituximab und konventioneller Chemotherapie (R-CHOP oder R-Bendamustin) sinnvoll.

Beim Mantelzell-Lymphom wurden in den letzten Jahren mehr neue Medikamente zugelassen als bei jedem anderen Non-Hodgkin-Lymphom. Bei Rückfällen steht eine Therapie mit wöchentlichen Infusionen (Temsirolimus) und eine Tablettentherapie (Ibrutinib) zur Verfügung. Eine weitere Tablettentherapie (Lenalidomid) kann mit der initialen Chemotherapie gegeben werden. Insgesamt untersuchen aktuelle Studien den genauen Stellenwert der neuen Substanzen; z.B. ob sie einzeln oder in Kombination gegeben werden sollten oder schon am Anfang oder erst bei Rückfällen. , ist die Kombination aus dem monoklonalen Antikörper Rituximab und konventioneller Chemotherapie (R-CHOP oder R-Bendamustin) sinnvoll.

Krankheitsverlauf

So unterschiedlich verschiedene Unterformen der malignen Lymphomen sind, so unterschiedlich ist der Krankheitsverlauf. Vereinfachend kann man sagen, dass bei Hodgkin Lymphom und bei den aggressiven Lymphomen ein kurativer Ansatz besteht, d.h. die intiale Chemotherapie oder Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie führt in vielen Fällen zum langandauernden Verschwinden und zur Heilung der Erkrankung. Bei Rückfällen (Rezidiven) ist es in vielen Fällen immer noch möglich, eine erneute kurative Therapie zu beginnen.

Niedrig malignen Lymphomen gelten bis heute nicht als heilbar. Allerdings ist in vielen Fällen über Jahre keine Therapie notwendig, und durch eine Therapie kann wieder für viele Jahre Beschwerdefreiheit eintreten. Somit kann man trotz dieser Erkrankung oft ein normales und symptomfreies Leben führen.

Nachsorge

Nach Abschluss einer Chemotherapie oder Strahlentherapie beginnt die Nachsorge. Dabei werden in Abständen von drei Monaten, nach zwei Jahren oft auch halbjährlich Untersuchungen durchgeführt, die dazu dienen, Rückfälle (Rezidive) frühzeitig zu erkennen. Die Art und Umfang dieser Untersuchungen richtet sich nach Art des malignen Lymphoms, Befallsmuster und ggf. Restbefunden.

Prognose

Bei einigen Lymphomarten ist in den letzten 30 Jahren eine dramatische Verbesserung der Heilungsaussichten erreicht worden. Beim Morbus Hodgkin liegt derzeit das Augenmerk vieler Studien darauf, Nebenwirkungen und Langzeitkomplikationen zu reduzieren und die Lebensqualität unter der Therapie zu verbessern. Unbefriedigend ist allerdings die Prognose von Patienten mit aggressiven Lymphomen in sogenannten Hochrisikosituationen, vor allem wenn die erste Therapie nicht angesprochen hat. Ähnlich unbefriedigend ist die Prognose von jungen Patienten mit niedrig-malignen Lymphomen bei Rückfällen.

Aktuelle Entwicklungen zielen auf die beste Kombination und zeitliche Abfolge von Standardtherapien. Daneben wird versucht, die Nebenwirkungen von intensiven Therapien wie der Stammzelltransplantation von verwandten oder fremden Spendern immer weiter zu verringern, so dass dieser bislang riskante Weg möglichst vielen Patienten offen steht. Schließlich kommt es zu einer ganzen Reihe von Entwicklungen von neuen Medikamenten. Zum einen ist durch die Möglichkeit, Antikörper gegen Tumorzellen herzustellen und diese mit effektiven Substanzen zu koppeln (radioaktive Teilchen oder Zellgifte) eine spannende neue Therapieoption entstanden (RIT). Mit zunehmenden Wissen um die molekularen Vorgänge in der Tumorzellen gelingt es, Medikamente herzustellen, die gezielt in den Stoffwechsel der Tumorzelle, aber nicht in den der gesunden Zelle eingreifen (z.B. Bortezomib oder Temsirolimus beim Mantelzell-Lymphom).