Harnblasenkarzinom

ExpertenInnen

- urologisch

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Prof. Dr. med. Christian Bolenz

Ärztlicher Direktor der Klinik für Urologie und Kinderurologie

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Dr. med. Robert de Petriconi

Oberarzt

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PD Dr. med. Dr. med. univ. Thomas Martini, F.E.B.U.

Oberarzt

- internistisch

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Dr. med. Miriam Kull

Oberärztin

- radioonkologisch

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Prof. Dr. med. Thomas Wiegel

Ärztlicher Direktor

Beschreibung der Erkrankung


95% aller Blasenkarzinome sind von urothelialem Ursprung, d.h. sie gehen von der inneren Schleimhaut der Harnblase aus. Ca. 5% entfallen auf Adeno- und Plattenepithelkarzinome.

Das Verteilungsmuster der Urothelkarzinome korreliert zur urothelialen Oberfläche im Bereich der ableitenden Harnwege. 92,5% aller Urothelkarzinome finden sich deshalb in der Harnblase, 3% im Bereich des Harnleiters und 4,5% im Bereich des Nierenbeckenkelchsystems.

Häufigkeit und Erkrankungsalter

Jährlich erkranken in Deutschland 15.000 Menschen an Blasenkrebs. Mit 10.300 jährlichen Neuerkrankungen sind mehr als doppelt so viele Männer vom Blasenkrebs betroffen wie Frauen (4.700). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69,1 Jahren für Männer und 73,4 Jahren für Frauen.

Ursachen

Viele Studien haben ein erhöhtes Blasentumorrisiko für Zigarettenraucher nachgewiesen. Das relative Risiko beträgt im Vergleich zu einem Nichtraucher zwischen 2:1 und 6:1. Der Anteil der Blasentumoren, die offensichtlich durch Zigarettenkonsum mitverursacht wurden, wird zwischen 30% und 40% angenommen. Entscheidenden Einfluss auf die Karzinomentstehung haben aromatische Kohlenwasserstoffe. Neben dem Tabakkonsum können auch Medikamente mit der Ausbildung von Blasenkarzinomen in Verbindung gebracht werden (z.B. Chlornafazin, Fenacethin und Cyclophosphamid). Auch verschiedene Arbeitsstoffe wie z.B. aromatische Amine wurden als Risikofaktoren identifiziert, wobei die gefährlichsten Agenzien, zumindest in Europa, längst aus Arbeitsprozessen entfernt wurden. Zu dem besonders gefährdeten Personenkreisen gehören Beschäftigte aus der Farbindustrie, gummiverarbeitenden Industrie, Kohleindustrie, Laboratoriumsangestellte, Aluminiumindustrie, Textilfärbung und Textilindustrie, Druckindustrie, Strahlenindustrie und Kunststoffindustrie.

Bei vielen Infekten spielt die Bildung von Nitrosamin, deren Karzinogenität experimentell gut belegt ist, eine wesentliche Rolle. Eine erhöhte Inzidenz des Blasenkarzinoms fand sich bei Patienten mit chronischen Harnwegsinfekten, besonders wenn diese mit Blasensteinen oder Dauerableitung vergesellschaftet waren. Die Tumoren sind gewöhnlich Plattenepithelkarzinome. Die chronische Infektion mit Bilharziose (Schistosoma haematobium in weiten Teilen Afrikas und arabischen Ländern verbreitet) führt ebenfalls zu einer infektbedingten Nitrosaminbildung und kann die Entstehung von epithelialen Hyperplasien, Dysplasien, plattenepithelialer Metaplasien und Plattenepithelkarzinomen begünstigen. Als weitere Risikofaktoren wurden die Anwendung von künstlichen Süßstoffen, Kaffee, Tryptophanmetaboliten, vorausgegangene Bestrahlung der Beckenorgane sowie Erbfaktoren diskutiert.

Krankheitszeichen

Harnblasenkarzinome fallen oft durch eine schmerzlose Mikrohämaturie (Blut im Streifentest) oder durch eine schmerzlose Makrohämaturie (sichtbares Blut im Urin) auf. Gelegentlich liegt eine Reizsymptomatik mit häufigem Wasserlassen und Dysurie (erschwertes unangenehmes Wasserlassen) vor. In fortgeschrittenen Stadien können Schmerzen in der Blasen- und Darmregion entstehen.

Untersuchungen

Anamnese und körperliche Untersuchung

Bei einem ausführlichen Gespräch werden alle Beschwerden und Vorerkrankungen (auch familiäre Erbkrankheiten) erfasst. Das Symptom einer schmerzlosen Makrohämaturie, Mikrohämaturie oder Dysurie ist hier häufig schon richtungsweisend und gibt Anlass zur weiteren Diagnostik.

Urinlabor

Im Urinstatus wird untersucht ob sich Blut im Urin befindet. In der Urinzytologie werden Urothelzellen mikroskopisch beurteilt und festgelegt, ob Urothelzellen mit Dysplasien geringer Differenzierung oder Entdifferenzierung vorliegen. Die Urinzytologie zeigt insbesondere bei der Diagnose aggressiver Karzinome eine hohe Sensitivität. Bei der Bestimmung der Urinzytologie kann jedoch kein Rückschluss auf den Ursprung der Tumorzellen (Blase oder oberer Harntrakt) gemacht werden. Ferner existieren Blasentumormarkersysteme (u.a. UroVysion FISH, Immunocyt/uCyt +, Bladder Tumor Antigens, NMP 22), die ein Harnblasenkarzinom im Urin anzeigen können.


Blutlabor

Das allgemeine Blutlabor gibt Aufschluss über den Allgemeinzustand und bestimmte Organfunktionen des Patienten. Veränderungen im Blut wie Blutarmut können einen chronischen Blutverlust über die Harnblase anzeigen. Spezifische Tumormarker für das Harnblasenkarzinom im Blut gibt es nicht.


Harnblasenspiegelung (Urethrocystoskopie)

Die Urethrocystoskopie sichert die Diagnose und erlaubt die Dokumentation von Lage, Größe und Anzahl der Tumoren. Die diagnostische Urethrocystoskopie ist meist ohne Narkose möglich.

Die histologische Sicherung erfolgt durch transurethrale Resektion des Tumors in Narkose. Dabei werden die exophytischen Anteile und die Tumorbasis, die in jedem Fall auch Muskulatur der Blasenwand enthalten muss, getrennt zur histologischen Beurteilung eingesendet.

Im Rahmen der bimanuellen Untersuchung in Narkose wird das Vorliegen eines organüberschreitenden Tumorwachstums beurteilt. Die Fixierung der Blase an benachbarte Strukturen oder die Beckenwand lassen ein organüberschreitendes Wachstum vermuten.

 

Photodynamische Diagnostik (PDD)

Die PDD dient zur besseren Detektion des Urothelkarzinoms. Dabei wird ein Fluoreszenzfarbstoff (Hexyl-Aminolävulinsäure; HAL; Hexvix ®) über einen Blasenkatheter 1-2 Stunden vor dem geplanten Eingriff in die Blase instilliert. Durch die Akkumulation der rot-fluoreszierenden Porphyrine in den malignen Zellen kommt es zu einer visuellen Verbesserung des Kontrasts zwischen benignem und tumorösem Gewebe in der Blase. Unter Blaulicht leuchten die Areale mit vermehrter Akkumulation pink auf, während das normale Urothel sich blau-grünlich zeigt. Die PDD zeigt besonders bei Vorliegen eines Carcinoma in situ (CIS) eine verbesserte Detektionsrate von Tumoren. Trotz fehlender Langzeitergebnisse hinsichtlich der Überlebensrate und der Progressionsrate konnte für die PDD unter dem Einsatz von HAL eine verminderte Rezidivrate bestätigt werden. Ein möglichen Nachteil der Methodik stellt die hohe Rate sogenannter falsch positiver Befunde dar.
  

Narrow band imaging (NBI)

Ein weiteres Verfahren, für das in einigen Studien eine höhere Tumordetektionsrate im Vergleich zur Weißlichtzystoskopie gezeigt werden konnte, ist das sogenannte narrow band imaging (NBI). Hierbei wird das Weißlicht in zwei Wellenlängen 415 und 540nm gefiltert. In diesen Bereichen wird das Licht besonders gut vom Hämoglobin absorbiert. So entsteht ein vermehrter Kontrast zwischen normalem Urothel und hyperperfundierten Arealen, beispielsweise bei stärker vaskularisiertem Tumorgewebe. Der Einsatz von NBI erfolgt aktuell nur im Rahmen klinischer Studien.

 
Computertomographie (CT) des Abdomens Ultraschalluntersuchung (Sonographie) und Ausscheidungsurogramm (AUG)

Eine CT des Abdomens mit Darstellung des oberen Harntraktes anhand einer urographischen Spätphase dient zum Ausschluss von Tumoren des oberen Harntraktes. Die CT-Untersuchung scheint in dieser Situation der MRT-Diagnostik überlegen zu sein. Die Ausscheidungsurographie (AUG) und insbesondere die Sonographie spielen zur Abklärung des oberen Harntraktes eine untergeordnete Rolle da sie u.a. nur eine beschränkte Umfeld-Diagnostik erlauben. Harnstauungsnieren können durch Tumoren in den oberen Harnwegen, durch ein oberflächliches Karzinom im Bereich der Harnleitermündung oder durch ein in die Muskulatur der Blase einwachsendes Karzinom bedingt sein.


Skelettszintigraphie (Knochenszintigraphie)

Durch Gabe einer geringen Menge radioaktiver Substanz in die Blutbahn können Tumorabsiedlungen in den Knochen dargestellt werden.

 

Untersuchung der Lunge (Röntgen des Thorax oder Computertomographie des Thorax)

Vor einer eventuell geplanten kompletten Entfernung der Blase sollte eine Diagnostik der Lunge durchgeführt werden. Mit der Schichtuntersuchung der Lunge können Absiedelungen in der Lunge dargestellt oder ausgeschlossen werden.

Klassifikation und Stadieneinteilung

Um die am besten geeignete Therapie bestimmen zu können, muß vor Therapiebeginn durch die beschriebene Diagnostik genau festgelegt werden, wie weit sich der Tumor ausgebreitet hat, das heißt das Tumorstadium wird ermittelt. Hierfür verwendet man unter Anderem die TNM-Klassifikation (siehe Tabelle unten). T steht für die Größe und Ausdehnung des Primärtumors, N steht für die Anzahl der befallenen regionären Lymphknoten und M steht für das Auftreten und die Lokalisation von Fernmetastasen (Tumorabsiedlungen).
 

TNM für Harnblasenkarzinome

T/pT Beschreibung des Primärtumors
T0 Kein Anhalt für Primärtumor
Tis Carcinoma in situ: "flacher Tumor", d.h. nicht exophytisch, nicht infiltrativ
Ta exophytisch, nicht infiltrativ
T1 Invasion in die Lamina propria
T2 Tumor infiltriert Muskulatur
T2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte)
T2b Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte)
T3 Tumor infiltriert perivesikales Gewebe
T3a mikroskopisch
T3b makroskopisch
T4 Invasion in Nachbarorgane
T4a Prostata, Uterus, Vagina
T4b Bauch- oder Beckenwand
TX Angaben zur Infiltration können nicht gemacht werden
Regionäre Lymphknoten sind die iliakalen und pelvinen Lymphknoten unter der Bifurkation der A. ilica communis.
   
N Regionäre Lymphknoten
NX Regionäre LK können nicht beurteilt werden
N0 Kein Anhalt für regionäre LK
N1 solitäre Lk-Metastase (hypogastrisch, obturatorisch, externe iliakale oder präsakrale Lymphknoten)
N2 multiple Lk-Metastasen (hypogastrisch, obturatorisch, externe iliakale oder präsakrale Lymphknoten)
N3 Lk-Metastasen entlang der Aa. iliacae communes
   
M Fernmetastasen
Mx Fernmetastasen nicht beurteilbar
M0 keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen

 

Behandlungsmöglichkeiten

Die Therapiemethoden sind vom Tumorstadium abhängig. Je früher ein Harnblasenkarzinom erkannt wird und je weniger es aus der oberflächlichen Urothelschicht in tiefere Schichten der Harnblasenwand infiltriert, umso günstiger ist die Prognose für den Patienten. Auch das Alter und der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten werden bei der Therapieauswahl berücksichtigt. Als Therapie kommen die transurethrale Resektion des Harnblasentumors, die operative Entfernung der Harnblase mit Rekonstruktion des Harntraktes, die Chemotherapie, die Strahlentherapie oder eine Kombination dieser Therapien in Frage.

 
Nicht muskelinvasives Harnblasenkarzinom (Ta, T1 , Tis)

Traunsurethrale Resektion der Harnblase (TURB)

Bei der transurethralen Resektion der Harnblase werden die exophytischen Tumoranteile, dann die Tumorbasis inklusive Blasenwandmuskulatur getrennt reseziert.In folgenden Befundkonstellationen ist nach einer initialen TURB eine Nachresektion nach 2-6 Wochen empfohlen:

► inkomplette initiale TURB
► keine Muskulatur im Resektat enthalten, außer bei TaG1 Tumoren oder primären CIS
► bei allen T1 Tumoren
► bei allen G3 Tumoren außer beim primären CIS

Radikale Zystektomie

Bei Patienten mit einem Tumorrezidiv eines „high-grade“-Urothelkarzinoms unter oder nach einer BCG-Therapie (BCG Versager) stellt die radikale Zystektomie die Therapie der Wahl dar. Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase im Stadium T1G3 (auch in Kombination mit einem CIS) kann die radikale Zystektomie als therapeutische Option bereits angeboten werden.

Frühinstillationstherapie

Bei oberflächlichen Harnblasenkarzinom kann unmittelbar nach der TURB ein Chemotherapeutikum (z. B. Mitomycin C) in die Harnblase gegeben werden. Die einmalige intravesikale Instillation eines Zytostatikums unmittelbar nach der TURB soll die Implantation von Tumorzellen verhindern und das Zeitintervall bis zum Auftreten eines möglichen Rezidivs verlängern.

Instillationstherapie zur Rezidivprophylaxe

Zur Rezidivprophylaxe von oberflächlichen Harnblasenkarzinomen können Chemotherapeutika (z. B. Mitomycin C) oder Immuntherapeutika (z. B. BCG) in die Harnblase als Kurzzeittherapie (6-8 Wochen) oder als Langzeittherapie (12-36 Monate) instilliert werden. (auf Induktion sollte immer Erhaltungstherapie erfolgen) Ziel der weiteren intravesikalen Therapie ist es, das Rezidivintervall zu verlängern und die Progression (nur BCG) zu verhindern.

 
Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (T2-4)

Kurative (heilende) Operation

Beim Mann werden Blase, Prostata und Samenblasen entfernt. Bei der Frau wird die Zystektomie mit einer Hysterektomie und Ovarektomie, unter Mitnahme der vorderen Scheidenmanschette, kombiniert. Der radikalen Zystektomie geht die bilaterale pelvine Lymphadenektomie voraus. Nach  Zystektomie wird eine kontinente oder eine inkontinente Harnableitung angelegt.


-- Kontinente Harnableitungen

     => Orthotoper Harnblasenersatz

Das detubularisierte Darmreservoir wird an die Harnröhre bei belassenem intakten äußeren Sphinkter anastomosiert. Die Neoblase ist bei beiden Geschlechtern möglich.

     => Harnreservoir mit kontinentem Stoma

Hierbei handelt es sich um eine kontinente, supravesikale Harnableitung. Das Darmreservoir besteht in der Regel aus Ileozökalanteilen und wird über ein kontinentes Stoma an die Bauchdecke angeschlossen. Die Entleerung erfolgt über Einmalkatheterismus.

    => Ureterosigmoideostomie

Bei der Harnleiterdarmimplantation wird als Kontinenzapparat der anale Schließmuskel genutzt. Die Ureterosigmoideostomie ist modifiziert worden durch Implantation der Harnleiter in ein autoaugmentiertes Sigma. 

 
-- Inkontinente Harnableitungen

    => Conduit

Die Ureteren werden in ein ausgeschaltetes Darmsegment eingeleitet, das ohne Kontinenzmechanismus zur Haut ausgeleitet wird.

    => Ureterokutaneostomie/Transureterocutaneostomie

Ein oder beide Harnleiter werden direkt zur Haut ausgeleitet. Bei dieser Form der inkontinenten Harnableitung besteht ein hohes Risiko der narbigen Stenosierung der Implantationsstelle. Aus diesem Grund wird die lebenslange Schienung der Harnleiter empfohlen.

 

Palliative Zystektomie (symptombezogen lindernde Operation)

Liegt ein lokal ausgedehntes Tumorwachstum (T4-Tumor) oder eine Fernmetastasierung vor, ist eine Heilung unwahrscheinlich. Dies wird als palliative Situation bezeichnet. In diesen Fällen kann es erforderlich werden, dass die Blase entfernt wird um lokale Probleme wie Schmerzen, Harnstauungsnieren oder starke Blutung aus der Harnblase zu vermeiden. Ziel der palliativen Zystektomie ist die Besserung des Allgemeinzustandes, die lokale Tumorkontrolle, die Beseitigung, bzw. Verhinderung von tumorbedingten Komplikationen. Die Rekonstruktion des unteren Harntraktes wird den Bedürfnissen des Patienten angepaßt und erfolgt meist als künstlicher Ausgang.

Palliative TUR-Blase

Bei Patienten, bei denen aufgrund des Tumorstadiums oder aufgrund von Nebenerkrankungen die Entfernung der Harnblase nicht durchgeführt werden kann, erfolgt eine möglichst umfangreiche Resektion des Blasentumors, die eine lokale Tumorkontrolle und Blutstillung zum Ziel hat.

Chemotherapie

Zystostatika sollen Tumorzellen im Körper abtöten. Für das Harnblasenkarzinom stehen mehrere Präparate als Monotherapie oder Kombinationstherapie zur Verfügung. Je nach Situation wird die Chemotherapie vor einer Blasenentfernung (neoadjuvante / induktive Therapie), nach einer Blasenentfernung (adjuvante Chemotherapie) oder bei Auftreten von Rezidiven oder auch als alleinige Therapieform (palliative Chemotherapie) durchgeführt.

Strahlentherapie

Die Indikation zur definitiven Strahlentherapie besteht bei Patienten, die für eine radikale Zystektomie nicht geeignet sind bzw. diese ablehnen oder einen Organerhalt wünschen. Günstige Voraussetzung für eine Strahlentherapie oder Radiochemotherapie ist die vorausgegangene komplette transurethrale Tumorresektion. Ein Vorteil der Kombination von Strahlentherapie und simultaner Chemotherapie (Radiochemotherapie) besteht vermutlich bei Patienten mit makroskopischen Tumorresten zu Beginn der Radiotherapie.

Krankheitsverlauf (Rückfall, Metastasen)

Falls ein lokales Rezidiv auftritt, muss untersucht werden, ob sich zusätzlich Metastasen gebildet haben oder der Rezidivtumor mit anderen Organen verwachsen ist. Es muss von Fall zu Fall entschieden werden, welche Folgetherapie sinnvoll erscheint. Beim Wiederauftreten eines Tumors im ehemaligen Tumorgebiet kann eventuell eine Bestrahlung sinnvoll sein.
 

Nachsorge und Rehabilitation

Ein mögliches Schema zeigt die nachfolgende Tabelle.

Urogramm nach Zystektomie stets nur jährlich!

Dauer der Nachsorge: Wegen möglicher Komplikationen der Harnableitung lebenslänglich.
 

Nachsorge bei Harnblasenkarzinom

Untersuchungsart

Nach transurethraler Resektion in kurativer Zielsetzung

– Anamnese und klinische Befund

– Zystoskopie

– Sonographie Niere/Harnblase/Restharn

– Bei Carcinoma in situ: Urinzytologie

Nach Zystektomie

– Anamnese und klinischer Befund

– CT Thorax-Abdomen

– Labor: Kreatinin, Blutbild, Blutgasanalyse, Elektrolyte

– Sonographie Niere/Harnblase/Restharn

 

Leben mit Krebs

Tips zur besseren Bewältigung der Erkrankung erhalten Sie zum Beispiel auf Internetseiten wie http://www.blasenkrebs-shb.de

Prognose

Das Progressionsrisiko ist am höchsten in den ersten zwei Jahren nach einer Blasenentfernung. 15-20% der Rezidive kommen im kleinen Becken, 10-15% der Rezidive in pelvinen und retroperitonealen Lymphknoten vor. Eine Fernmetastasierung ist am häufigsten in der Leber (ca. 4ß%), Lunge (ca. 35%) und Knochen (28%). Rezidive in der männlichen Harnröhre treten in ca. 5-10% der Fälle auf.

Primäre prognostische Faktoren sind das  Tumorstadium und der Differenzierungsgrad (s.o.). Diese bestimmen maßgeblich die Behandlungsstrategie und das langfristige krankheitsfreie Überleben.

Aufgrund des unterschiedlichen Verhaltens bzgl. des Rezidiv- und Progressionsrisikos werden weitere prognostische Marker gesucht, die im Harnblasentumor und / oder Urin nachgewiesen werden können.

Einen idealen Marker, der einerseits den Krankheitsverlauf und den Therapieerfolg vorhersagen kann sowie in der Verlaufskontrolle einsetzbar ist, existiert gegenwärtig nicht.