Arbeitsgruppe Exosomen

Forschungsschwerpunkt

Kopf-Hals Karzinome sind stark immunsuppressive Malignitäten und sind durch eine exzessive Produktion immunsuppressiver Faktoren im Tumormikromilieu gekennzeichnet. Diese Mechanismen reichen von der Migration unerwünschter regulatorischer T Zellen und Inhibition der erwünschten Effektor T Zellen im Tumor bis hin zur Produktion diverser Zytokine sowie die Vermittlung inhibitorischer Informationen mittels Exosomen. Dadurch kann eine anti-Tumor Antwort des Immunsystems inhibiert werden und ein Tumor-Escape, ein "Entkommen" des Tumors, ermöglicht werden. Demnach ist es wichtig, die gewünschten Immunzellen des Patienten zu stärken und gleichzeitig die Mechanismen der Immunsuppression zu eliminieren.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. M. Theodoraki erforscht wie die Exosomen von Tumorzellen diese Inhibition gewährleisten und aufrechterhalten aber auch wie eine effektive Modulation des immunsuppressiven Tumormikromilieus möglich ist.

Leitung der Arbeitsgruppe Exosomen

Profilbild von Prof. Marie-Nicole Theodoraki

Prof. Marie-Nicole Theodoraki

Wiss. Oberärztin

 

 

 

Exosomen zur Modulation des Tumormikromilieus

Exosomen sind virusgroße Vesikel, werden von jeder Zelle produziert und stellen einen effektiven Weg der interzellulären Kommunikation dar. Sie enthalten zahlreiche Informationen der Mutterzelle in Form von RNA, DNA und Proteinen und können diese in konzentrierter Form an die Empfängerzelle weitergeben. Unsere Arbeitsgruppe hat gezeigt, dass Kopf-Hals Tumorzellen verstärkt Exosomen produzieren und dass diese Exosomen verschiedenste Informationen an Immunzellen weitergeben und diese dadurch inhibieren oder aktivieren.

Wir erforschen die Interaktion von Exosomen mit Immunzellen und welche Mechanismen dafür verantwortlich sind. Diese reichen von Oberflächenkontakten mittels Checkpoint Molekülen, enzymatische Produktion von Adenosin aus ATP bis hin zu epithelialer-mesenchymaler Transition.

Weiterhin haben wir zeigen können, dass Exosomen Checkpoint Moleküle an deren Oberfläche transportieren. Diese korrelieren mit klinischen Parametern der Kopf-Hals Karzinom Patienten und können die Funktionen von Effektor T Zellen beeinflussen (Theodoraki et al. Clinical Cancer Research 2017, Clinical & Experimental Immunology 2018). Unsere Arbeitsgruppe evaluiert, inwiefern Exosomen ein Potential als "liquid biomarker" vorweisen.

 

 

 

Modulation des Tumormikromillieus mittels photodynamischer Therapie sowie weiterer standardisierter Therapiemethoden

Die photodynamische Therapie (PDT) stellt eine Behandlungsoption für Kopf-Hals Karzinom Patienten in der Palliativsituation dar. Mit Hilfe von Lichtsensitizern, welche sich im Tumorgewebe anreichern, wird Energie in den Tumor transportiert und eine Elimination der Tumorzellen induziert. Diese Therapie bewirkt kurzfristig einen Untergang der Tumorzellen mit einer lokaleren Entzündungsreaktion sowie langfristig eine Aktivierung des Immunsystems. Das Verständnis der genauen Mechanismen, die für die anti-Tumor Immunantwort verantwortlich sind, kann zu einer weiteren Verbesserung der photodynamischen Therapie beitragen (Theodoraki et al. Photodiagnosis Photodyn Ther. 2017, Anticancer Research 2016)

Weiterhin wird erforscht, inwiefern verschiedene Therapiemethoden das Kargo sowie die Aktivität von Exosomen beeinflussen und ob sie Hinweise auf ein Therapieansprechen geben können.

 

 

 

 

Ex vivo Modulation des Tumormikromilieus

Um das Tumormikromilieu gezielt verändern zu können haben wir ein spezielles ex vivo Tumor Modell etabliert, in dem Tumoren von Patienten mit immunwirksamen Substanzen behandelt werden können, wie z.B. TLR3 Liganden oder Checkpoint Inhibitoren. Das Ziel ist eine anti-Tumor Immunantwort zu verstärken durch

a.) Förderung der Effektor T Zellmigration

b.) Hemmung der regulatorischen T Zellmigration

Dies wird erreicht durch die Modulation der Chemokin- und Zytokinkonstellation sowie der Exosomen und Erforschung der molekularbiologischen Signalwege. Dabei spielen Makrophagen eine ganz besondere Rolle durch die hohe Produktion von immunsuppressiven Molekülen wie COX2, CXCL12 und CCL22.

 

 

 

 

 

 

 

Mitglieder der Arbeitsgruppe

- cand. rer. nat. Linda Hofmann

Thema: Die Relevanz von tumor-assoziierten Exosomes als "liquid biopsies" in Kopf-Hals Karzinomen

 

- cand. med. Inga Beccard

Thema: Immunsuppressive Effekte von tumor derived exosomes (TEX) von Kopf-Hals Karzinom Patienten auf T-Zellen (Kooperationsprojekt mit Prof. Dr. Schuler)

Stipendiatin des Promotionsprogamms Experimentelle Medizin der Universität Ulm

 

- cand. med. Jan Schröder

Thema: Einfluss von Exosomen auf regulatorische B-Lymphozyten bei Patienten mit Kopf- Hals-Karzinomen (Kooperationsprojekt mit Prof. Dr. Schuler)

Stipendiat des Promotionsprogamms Experimentelle Medizin der Universität Ulm

 

- cand. med. Marie Waizenegger

Thema: Einfluss zirkulierender Exosome von Kopf-Hals Karzinompatienten auf die epithelialmesenchymale Transition

Stipendiatin des Promotionsprogramms Experimentelle Medizin der Universität Ulm

 

-cand. med. Charlotte Kötting

Thema: Einfluss von Curcumin auf das immuninhibitorische Profil des Tumormikromilieus in Kopf-Hals-Karzinomen

 

-cand. med. Valentin Medyany

Thema: Immuninhibitorische Effekte von Exosomen aus dem Speichel von Kopf-Hals Karzinom Patienten

Stipendiat des Promotionsprogramms Experimentelle Medizin der Universität Ulm

 

- cand. med. Florian von Strachwitz

Thema: Etablierung einer direkten tumor-spezifischen Exosomen Färbung zur Evaluation der Tumorlast in Kopf-Hals-Karzinom Patienten

 

- cand. dent. Janina Matheis

Thema: Evaluation von Tumormarkern auf Exosomen von Kopf-Hals-Karzinom Patienten und korrespondierenden Tumorproben

 

 

Forschungsförderung der Arbeitsgruppe
  • DFG-Forschungsstipendium (2016-2018)
  • Nachwuchspreis des Württembergischen Krebspreises 2018, Dres. Bayer Stiftung Tübingen
  • Auszeichnungen von European Association of Cancer Research 2018, Society for Immunotherapy of Cancer 2016, American Association of Immunologists 2017 und 2018
  • Alexander-Karl-Preis 2018 der Stiftung Tumorforschung Kopf-Hals
  • Clinical Science Award 2018, Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie e.V.
  • DFG Projektförderung 2019-2021
  • Forschungsförderung durch die Walter Schulz-Stiftung
  • Forschungsförderung durch die Brigitte und Dr. Konstanze Wegener-Stiftung 2020
  • Forschungsförderung durch die Deutsche Krebshilfe 2021-2024
Kooperationspartner (alphabetisch):

David L. Bartlett, MD: Department of Surgical Oncology, University of Pittsburgh 

Soldano Ferrone, MD: Department of Surgery, Harvard Medical School, Boston

Nick Giannoukakis, MD, PhD: Department of Pathology, University of Pittsburgh 

Edwin K. Jackson, PhD: Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh

Monika Pietrowska, PhD: Institute of Oncology, Gliwice

Prof. Dr. Ramin Lotfi, Universitätsklinik Ulm, Transfusionsmedizin / DRK 

Saumendra Sarkar, PhD: Department of Microbiology and Molecular Genetics, University of Pittsburgh 

Prof. Dr. Walther Vogel, Universitätsklinik Ulm, Genetik 

Theresa L. Whiteside, PhD, MD: Department of Pathology, University of Pittsburgh

Arbeitsgruppe Exosomen

Leitung: Prof. Dr. med. Marie-Nicole Theodoraki

Kontaktadresse:

Universitätsklinikum Ulm

Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde und Kopf- und Halschirurgie

Frauensteige 12

89075 Ulm