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Experimentelle Forschung
Die pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie als universitäres Fachgebiet ist charakterisiert durch ein starkes experimentelles Forschungsinteresse. Aktuell liegen die Interessen unserer experimentellen Forschung in den Bereichen Biologie und Pathophysiologie des humanen Fettgewebes und den damit assoziierten Krankheitsbildern wie Lipodystrophie-Erkrankungen, im Bereich Varianten und Mutanten von Leptin sowie im Bereich Inflammation im Fettgewebe und metabolisches Syndrom / Insulinresistenz.
Aktuelle Forschungsschwerpunkte
SGBS-Zellen sind mesenchymale Stammzellen, die von einem Patienten mit Simson-Golabi-Behmel-Syndrom gewonnen wurden. Diese Stammzellen haben die Eigenschaft, dass sie in vitro sich in humane Adipozyten differenzieren lassen. Die Differenzierungsfähigkeit ist über viele Generationen stabil. Dies ist der wesentliche Unterschied im Vergleich zu mesenchymalen Stammzellen, die von gesunden Probanden gewonnen werden. Aufgrund dieser über Generationen hinweg stabilen Differenzierungsfähigkeit sind SGBS-Zellen bis heute das am weitesten verbreitete und anerkannte In-Vitro-System zur Untersuchung der Biologie humaner Adipozyten. Unser Labor versorgt weltweit über 200 Forschungslabore mit diesem Zellstamm. In Kooperation mit internationalen Arbeitsgruppen sind viele gemeinsame Projekte entstanden.
Publikationen
Wir haben uns darauf spezialisiert, bekannte und neu entdeckte Gene, die Lipodystrophien hervorrufen, funktionell zu charakterisieren. Dazu verwenden wir SGBS-Zellen, mesenchymale Stammzellen, HEK-Zellen sowie genetisch veränderte Mausmodelle.
Publikationen
Bei den meisten Patienten führen Adipositas-fördernde Lebensbedingungen oder polygenetische Defekte (mehrere Gene sind betroffen) zu Adipositas. Monogene Formen, bei denen Defekte (Mutationen) in einem einzigen Gen ursächlich für Adipositas sind, sind sehr selten.
Leptin-Mutationen (Leptinmangel und biologisch inaktives Leptin)
Das Hormon Leptin wird im Fettgewebe produziert und spielt eine wichtige Rolle im Körper, unter anderem bei der Regulation des Körpergewichtes, indem es die Nahrungsaufnahme vermindert und den Energieverbrauch steigert. Bestimmte Mutationen im Leptin-Gen führen dazu, dass das Hormon nicht produziert und/oder nicht ausgeschüttet wird (Leptinmangel). Bei Menschen mit einem genetischen Defekt des Leptins kommt zu einer andauernden Gewichtszunahme bis hin zu extremer Adipositas.
Unsere Arbeitsgruppe hat erstmalig Patienten mit biologisch inaktivem Leptin identifiziert. Anders als beim Leptinmangel wird das Hormon produziert und ist im Blut in normalen oder erhöhten Konzentrationen nachweisbar, ist allerdings biologisch inaktiv. Die Bestimmung der Leptin-Bioaktivität kann in unserem Endokrinologischen Labor erfolgen. Unsere Entdeckungen und wissenschaftlichen Arbeiten führten zu einer neuen Klassifikation von Leptinmangelzuständen.
Für Patienten, die einen Leptinmangel oder biologisch inaktives Leptin aufweisen, gibt es die Möglichkeit einer Leptin-Ersatztherapie unter Verwendung eines rekombinanten humanen Leptin-Analogons (Metreleptin). Unser Zentrum für Seltene Endokrine Erkrankungen ist eines von wenigen spezialisierten Zentren weltweit, das die Leptin-Ersatztherapie erfolgreich durchführt.
Leptinrezeptor-Mutationen
Durch Bindung und Aktivierung des Leptinrezeptors vermittelt Leptin seine spezifische Wirkung im Körper. Ist der Leptinrezeptor durch Mutationen verändert, so kann das Leptin nicht mehr binden und die Wirkung bleibt aus.
Eine neue Therapiemöglichkeit bei Patienten mit bestimmten Leptinrezeptor-Mutationen unter Verwendung des Wirkstoffs Setmelanotide, ein Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) Agonist, befindet sich derzeit in der Klinischen Prüfung Phase III (siehe Homepage des Studiensponsors https://www.rhythmtx.com/). Unsere Sektion ist eines von vier europäischen Prüfzentren, das an der Klinischen Prüfung von Setmelanotide in Patienten mit einem Leptinrezeptor-Defekt beteiligt ist. Bisherige Ergebnisse zeigen, dass die tägliche Verabreichung von Setmelanotide zu einer raschen und starken Reduktion des Hungergefühls und des Körpergewichts führt.
Weitere Informationen zur Klinischen Studie mit Setmelanotide finden Sie hier.
Publikationen
Winterschläfer und Nagetiere verfügen über braunes Fettgewebe, welches den Energieumsatz durch den Prozess der adaptiven zitterfreien Thermogenese reguliert. Beim Menschen ist es beim Neugeborenen vorhanden und konnte kürzlich auch bei Erwachsenen nachgewiesen werden. Die Eigenschaft von braunem Fettgewebe – die Verbrennung großer Mengen an Energie – macht es attraktiv als Zielorgan zur Entwicklung therapeutischer Strategien zur Bekämpfung von Adipositas.
In der Arbeitsgruppe wird die Regulation der Proliferation, der Differenzierung und die Funktion von humanen braunen (Prä-) Adipozyten in vitro untersucht. Als Modellsysteme dienen zum einen aus Operationsmaterial gewonnene braune Präadipozyten von Probanden verschiedenen Alters, zum anderen aus Knochenmark isolierte mesenchymale Stammzellen, die in vitro zu braunen Adipozyten differenzieren, und des Weiteren die humane Präadipozyten-Zelllinie SGBS, in der Marker eines braunen Fettzell-Phänotyps exprimiert werden können. Die Anwendung von humanen Modellsystemen zur Untersuchung des braunen Fettgewebes ist einzigartig und bietet die Gelegenheit, neue Erkenntnisse über den Ursprung brauner humaner Adipozyten sowie über die Regulation ihrer Rekrutierung und über ihre Funktion zu erhalten.
Publikationen
Themen:
- Regulation der braunen Fettgewebsentwicklung beim Menschen/ braunes Fettgewebe
- Death receptors in adipose tissue (Todesrezeptoren im Fettgewebe)
- MicroRNAs in adipose tissue (Mikro-RNAs im Fettgewebe)
- Leptin
Klinische Forschung
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