Urologisches Forschungslabor

Helmholtzstraße 10, D-89081 Ulm
 

Team

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    Prof. Dr. Cagatay Günes

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    Michaela Eggel (MTA)

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    Iris Holzheu

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    Dr. med. Michael Melzer

    Assistenzarzt, Junior Group Leader, Clinician Scientist

    Schwerpunkte

    Pluripotente Stammzellmodelle, Urothelkarzinomorganoide, Organkulturmodelle

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    Gregoire Najjar

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    Cheng Zhang

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    Xi Zheng

Projekte/Research Topics

Abb. 1: Expression von ORP3 in den Epithelzellen der Harnblase (links in vivo Modell, rechts human).
Abb. 1: Expression von ORP3 in den Epithelzellen der Harnblase (links in vivo Modell, rechts human).

Molekulare Mechanismen der Initiation, Progression und Invasion des Harnblasenkarzinoms

Das Urothelkarzinom ist eine der häufigsten Krebsdiagnosen weltweit und insbesondere Tumoren mit ausgeprägten chromosomalen Aberrationen, sogenannte ‚genomisch instabile‘ Karzinome, gehen mit einer schlechten Prognose einher. Bei der Entstehung spezifischer urothelialer Driver-Mutationen scheint die Kontrolle der Chromosomenstabilität eine wesentliche tumorbiologische und prognostische Bedeutung zu haben. In dieser Studie wird die Rolle von Ploidiekontrollgenen, welche in genomweiten shRNA-Screens aus eigenen Vorarbeiten der Arbeitsgruppe identifiziert wurden, in vitro und in vivo untersucht. Das Projekt soll den Einfluss von Ploidiekontrollgenen (z.B. ORP3, Abb. 1) auf die Karzinogenese des Urothelkarzinoms untersuchen und so die Entwicklung innovativer Therapieformen ermöglichen.

 

FOrschung Tumorzellen
Abb. 2: Invasion von Tumorzellen ins Gewebe im Organkulturmodell (Schweineblase). Links: Schweineblase mit Epithelschicht (schwarzer Pfeil). Mitte: de-epithelisierte Schweineblase. Rechts: de-epithelisierte Schweineblase nach Ko-kultivierung mit invasiven humanen Tumorzellen T24 (roter Pfeil).

Die Metastasierung des Harnblasenkarzinoms ist der häufigste Grund für die hohe Mortalität dieser Erkrankung. Trotz radikaler Operation in einem klinisch begrenzten Tumorstadium (pT1 - pT3, pN0, R0) entwickeln bis zu 50% der Patienten im weiteren Verlauf Metastasen und versterben meist an der Erkrankung. Der frühen Tumorzellinvasion und Transmigration durch natürliche Barrieren und Zellschichten (u.a. die sog. Basalmembran) kommt dabei eine Schlüsselrolle zu. In unseren experimentellen Studien werden anhand von zellbiologischen Organkulturen (s. Abb. 2) und weiteren Methoden an der Identifikation molekularer Mechanismen der Tumorzellinvasion und Metastasierung gearbeitet. Die Erkenntnisse sollen entscheidend zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die frühe Phase der Tumorzellausbreitung beim urothelialen Harnblasenkarzinom beitragen.

Telomerase und Telomerbiologie

Telomere
Abb. 3: Die duale Rolle der Telomere und der Telomerase in der Tumorigenese. In Abwesenheit der Telomerase verkürzen sich die Telomere im Laufe des Lebens, was die Aktivierung von zellulären Schutzmechanismen zur Folge hat und als eine Art Barriere gegen Tumorentstehung funktioniert. In Abwesenheit der Schutzmechanismen können aber kurze, dysfunktionale Telomere zu einer erhöhten genetischen Instabilität führen und die Entstehung von Tumoren begünstigen. Die Reaktivierung der Telomerase ist ein Schlüsselereignis bei der Tumorentstehung.

Die Telomere, spezielle Protein-DNA Komplexte an den Chromosomenenden haben eine Schlüsselfunktion beim Schutz des Erbguts, indem sie die Vermehrung von Zellen mit fehlerhafter Chromosomenanzahl unterdrücken und Tumorentstehung hemmen. Für die Replikation der Telomere wird ein spezielles Enzym, die Telomerase, benötigt. Interessanterweise wird beim Menschen die Aktivität der Telomerase während der frühen Embryonalentwicklung unterdrückt. Mit Ausnahme von adulten Stammzellen ist die Telomeraseaktivität in den meisten normalen Zellen unterdrückt. Dadurch verkürzen sich allerdings die Telomere. Eine biologische Erklärung dafür ist, dass auch Tumorzellen Telomerase benötigen und daher die Unterdrückung der Telomeraseaktivität während der frühen Embryonalentwicklung einen Schutzmechanismus gegen Tumorentstehung darstellt (Abb. 3).

Die Tumorzellen des Harnblasenkarzinoms sind nahezu alle Telomerase-positiv, wohingegen das urotheliale Normalgewebe Telomerase-negativ ist. Daher bietet die Hemmung der Telomeraseaktivität im Tumorgewebe einen möglichen Therapieansatz für Patienten mit diesen Tumoren. Das Verständnis über die molekularen Mechanismen der Telomerasereaktivierung im Harnblasenkarzinom und über die Rolle der Telomerase im Tumorgewebestellt einen weiteren Schwerpunkt der wissenschaftlichen Aktivitätendes urologischen Forschungslabors dar. Dieses genaue Verständnis ist essentiell für die Entwicklung von Telomerase-basierten Therapieansätzen.

Patienten abgeleitete Tumor Organoide als Methode der personalisierten Therapie bei Harnblasenkarzinom

Die Nutzung von Organoiden stellt eine neue Form der in vitro Kultivierung von Zellen dar. Hierbei werden Zellen in einem 3-dimensionalen Gerüst aus Proteinen kultiviert, die die in vivo Bedingungen des extrazellulären Bindegewebes nachempfinden sollen. Derartig kultivierte Zellen bilden unter den passenden Bedingungen kleinste Gewebe-Untereinheiten, die aus wenigen und teilweise unterschiedlich differenzierten Zellen bestehen, sogenannte Organoide. Die 3D Zellkultur bildet somit die in vivo Bedingungen im Körper besser nach als die gewöhnliche 2D Zellkultur.

Die neuen Techniken der 3D Zellkultur sollen es ermöglichen, Tumorzellen aus Patiententumoren zu kultivieren. Anschließend können diese Organoide im Vorfeld einer medikamentösen Therapie des Patienten für das Therapieansprechen in vitro bestimmt werden. Einerseits könnten dadurch die passenden Medikamente für den Patienten identifiziert werden, ohne Zeit mit einer potenziell ungeeigneten Erstlinientherapie zu verlieren. Andererseits würden dem Patienten auch mögliche Nebenwirkungen einer erfolglosen Therapie erspart bleiben.

Die Urologie des Uniklinikum Ulm bietet durch sowohl minimalinvasive als auch invasive offene Operationsverfahren beim Harnblasenkarzinom die Möglichkeit Patientenproben in großer Zahl zu akquirieren. Außerdem können Tumorproben von frühen und fortgeschrittenen Tumorstadien gewonnen werden. Dadurch wird fast das ganze Spektrum des Harnblasenkarzinoms abgedeckt. Bei zusätzlich erforderlicher adjuvanter Therapie nach der Operation können Vergleiche der Wirksamkeit in vivo und in vitro gestellt werden.

Publikationen

Zheng X, Wezel F, Azoitei A, Meessen S, Wang W, Najjar G, Wang X, Kraus J, Kestler H, John A, Zengerling F, Bolenz C and Günes C. Shorter Leukocyte Telomere Length Is Associated with Worse Survival of Patients with Bladder Cancer and Renal Cell Carcinoma. Cancers. (Basel). 2021 July. Accepted             

Walter K, Rodriguez-Aznar E, Ferreira MSV, Frappart PO, Dittrich T, Tiwary K, Meessen S, Lerma L, Daiss N, Schulte LA, Najafova Z, Arnold F, Usachov V, Azoitei N, Erkan M, Lechel A, Brümmendorf TH, Seufferlein T, Kleger A, Tabarés E, Günes C, Johnsen SA, Beier F, Sainz B Jr, Hermann PC. Telomerase and Pluripotency Factors Jointly Regulate Stemness in Pancreatic Cancer Stem Cells. Cancers (Basel). 2021 Jun 23;13(13):3145. doi: 10.3390/cancers13133145

Schneider L, Junnan L, Zhang C, Azoitei A, Meessen S, Zheng X, Cremer C, Gorzelanny C, Kempe-Gonzales S, Brunner C, Wezel F, Bolenz C, Gunes C*,  John A. The Role of Interleukin-1-Receptor-Antagonist in Bladder Cancer Cell Migration and Invasion. Int J Mol Sci. 2021. Manuscript ID: ijms-1231167

Wezel F, Lustig J, Azoitei A, Liu J, Meessen S, Najjar G, Zehe V, Faustmann P, Zengerling F, John A, Martini T, Bolenz C, Günes C. Grainyhead-like 3 influences migration and invasion of urothelial carcinoma cells. Int J Mol Sci. 2021 Mar 15;22(6):2959.

Breunig et al. Modelling Plasticity and Dysplasia of Pancreatic Ductal Organoids Derived from Human Pluripotent Stem Cells. Manuscript Number: CELL-STEM-CELL-D-20-00326R3. Cell stem cell. 28, 1–20, 2021.

Diesinger T, Lautwein A, Bergler S, Buckert D, Renz C, Dvorsky R, Buko V, Kirko S, Schneider E, Kuchenbauer F, Kumar M, Günes C, Genze F, Büchele B, Simmet T, Haslbeck M, Masur K, Barth T, Müller-Enoch D, Wirth T, Haehner T. A New CYP2E1 Inhibitor, 12-Imidazolyl-1-dodecanol, Represents a Potential Treatment for Hepatocellular Carcinoma. Can J Gastroenterol Hepatol. 2021 Feb 2;2021:8854432.

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Diesinger T, Buko V, Lautwein A, Dvorsky R, Belonovskaya E, Lukivskaya O, Naruta E, Kirko S, Andreev V, Buckert D, Bergler S, Renz C, Schneider E, Kuchenbauer F, Kumar M, Günes C, Büchele B, Simmet T, Müller-Enoch D, Wirth T, Haehner T. Drug targeting CYP2E1 for the treatment of early-stage alcoholic steatohepatitis. PLoS One. 2020 Jul 23;15(7). doi: 10.1371/journal.pone.0235990.

Lang A, Whongsiri P, Yilmaz M, Lautwein T, Petzsch P, Greife A, Günes C, Köhrer K, Niegisch G, Hoffmann M, Schulz WA. Knockdown of UTX/KDM6A Enriches Precursor Cell Populations in Urothelial Cell Cultures and Cell Lines. Cancers (Basel). 2020 Apr 21;12(4). doi: 10.3390/cancers12041023.

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Meena, J.K., Cerutti, A., , Beichler, C., Morita, Y., Bruhn, C., Kumar, K., Kraus, J., Speicher, M.R., Wang, Z.-Q., Kestler, H.A., d'Adda di Fagagna, F., Günes, C.* and Rudolph, K.L.* Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion. EMBO J. 2015 May 12;34(10):1371-84.                                              

* Corresponding authors.

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Gonzalez, O.G., Assfalg, R., Koch, S., Schelling, A., Meena, J.K., Kraus, J., Lechel, A., Katz, S-F., Benes, V., Scharffetter-Kochanek, K., Kestler, H.A., Günes, C.* and Iben, S*. Telomerase stimulates ribosomal DNA transcription in hyperproliferative conditions. Nature Communications. (2014) 5:4599.                                                

* Corresponding authors.

Missios, P., Zhou, Y., Guachalla, LM., von Figura, G., Chakkarappan, SR., Binz, T., Gompf, A., Hartleben, G., Lellek, V., Günes, C., Sattler, RW., Song, Z., Illig, T., Klaus, S., Böhm, B., Wenz, T., Hiller, K. and Rudolph, KL. Glucose substitution prolongs lifespan of telomere dysfunctional mice by stimulating glycolysis and IGF-1 dependent mitochondrial biogenesis and oxidative glucose metabolism. Nature Communications. (2014) 5:4924.                                                      

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Kumar, M., Witt B., Knippschild, U., Koch, S., Meena, J.K., Heinlein, C., Weise, J.M., Krepulat, F., Kuchenbauer, F., Iben, S., Rudoplh, K.L., Deppert, W.  and Günes, C. CEBP factors regulate TERT promoter activity in WAP-T mice during mammary carcinogenesis. Int J. Cancer. (2013)132(9):2032-43.                                                             

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Hartmann, D., Srivastava, U., Thaler, M., Kleinhans, K., Bauer, K., Kratzer, R.,Scheffold, A., Kloos, N., Katz, S.F., Song, Z., Begus-Nahrmann, Y., Kleger, A., von Figura, G., Lechel, A., Günes, C., N’Kontchou, G., Brecht, M., Potthoff, A., Deterding, K., Wedemeyer, H.H., Ju, Z., Song, G., Xiao, F., Gillen, S., Schrezenmeier, H., Mertens, T., Friess, T., Blöcker, H., Manns, M.P., Beaugrand, M., and Rudolph, K.L. Telomerase gene mutations are associated with cirrhosis formation. Hepatology. (2011) 53:1608-1617.                                                                 

Sirma, H., Kumar, M., Meena, K.J., Witt B., Weise, J. M., Lechel, A., Ande, S., Sakk, V., Guillouzu, C., Zender, L., Rudolph, K.-L. and Günes, C. The Promoter of Human Telomerase Reverse Transcriptase is activated during Liver Regeneration and Hepatocyte Proliferation. Gastroenterology. (2011) 141(1):326-337.                                                   

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Bagis, H., Aktoprakligil, D., Günes, C., Akkoc, T., Cetinkaya, G., Kankavi, O., Taskin, A-C, Arslan, K., Arat, S., Sekmen, S. Turgut, G., Tas, A., Dundar, M., Tsoncheva, V-L., Ivanov, I-G. Expression of Biologically Active Human Interferon Gamma Gene in the Milk of Transgenic Mice. Biochem Genet. (2011) 49(3-4):251-7.                                                          

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Kooperationen/Mitgliedschaften

  • Bladder Cancer Research Initiative for Drug Targets Germany (BRIDGE) Consortium e.V.
  • Deutscher Forschungsverbund Blasenkarzinom e.V. (DFBK e.V.)
  • German Association for Aging Research (DGfA)
  • Deutsche Hodentumor Studiengruppe (GTCSG)
  • German Society of Residents in Urology (GeSRU) Academics
  • UroEvidence
  • Prof. Lotan, Dr. Krabbe, Department of Urology, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA
  • Prof. Jennifer Southgate, Jack Birch Unit of Molecular Carcinogenesis, University of York, UK
  • PD Dr. Wittenberg, T. Bergen Fraunhofer-Institut für Integrierte Schaltungen IIS, Erlangen
  • Dr. Deliolanis, Fraunhofer IPA Projektgruppe für Automatisierung in der Medizin und Biotechnologie (PAMB), Mannheim
  • Prof. Schneider, Dr. Gorzelanny, Sektion Experimentelle Dermatologie, Universitätsmedizin Mannheim, Fakultät für Medizin der Universität Heidelberg
  • Prof. Michel, Prof. Ritter, Prof. Dr. Erben. Dr. Kriegmair, Klinik für Urologie, Universitätsmedizin Mannheim, Fakultät für Medizin der Universität Heidelberg
  • Prof. Dr. Hans A. Kestler, Instituts für Medizinische Systembiologie, Ulm.
  • Prof. Dr. Uwe Knippschild, Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Ulm
  • Prof. Dr. Karl-Lenhard Rudolph,  Fritz-Lipmann-Institute für Alterungsforschung, Jena
  • Prof. Dr. Wolfgang A. Schulz, Dr. Michele Hofmann, Klinik für Urologie, Düsseldorf
  • Prof. Michael Höpfner, Institut für Physiologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Arbeitsgruppe molekulare Tumortherapie
  • Prof. Dr. Alexander Kleger, Klinik für Innere Medizin (Gastroenterologie), Ulm
  • Prof. Dr. Arndt Hartmann, Dr. Markus Eckstein, Pathologie, Universitätsklinik Erlangen

 

Patente

  • Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents
    C Günes, EM Hoffman, KL Rudolph
    US Patent App. 14/427,444

Sponsoren

  • Deutsche Krebshilfe e.V.                               
  • Deutsche Forschungsgemeinschaft
  • Erich und Gertrud Roggenbuck-Stiftung
  • Dieter Platt Förderpreis für Experimentelle Gerontologie
  • Wilhelm Sander-Stiftung
  • Else Kröner-Fresenius-Stiftung