Urologisches Forschungslabor

Helmholtzstraße 10, D-89081 Ulm
 

Team

  • Profilbild von Prof. Dr. Cagatay Günes

    Prof. Dr. Cagatay Günes

    Leiter Forschungslabor

  • Profilbild von Dr. rer. nat. Anca Azoitei

    Dr. rer. nat. Anca Azoitei

  • Profilbild von Michaela Eggel (MTA)

    Michaela Eggel (MTA)

  • Profilbild von Iris Holzheu

    Iris Holzheu

  • Profilbild von Sabine Meessen

    Sabine Meessen

  • Profilbild von Maximilian Breske

    Maximilian Breske

  • Profilbild von Mingquan Chen

    Mingquan Chen

  • Profilbild von Philipp Faustmann

    Philipp Faustmann

  • Profilbild von Xue Kong

    Xue Kong

  • Profilbild von Junnan Liu

    Junnan Liu

  • Profilbild von Johannes Lustig

    Johannes Lustig

  • Profilbild von Arika Wycliffe Makori

    Arika Wycliffe Makori

  • Profilbild von Gregoire Najjar

    Gregoire Najjar

  • Profilbild von Lisa Schneider

    Lisa Schneider

  • Profilbild von Xue Wang

    Xue Wang

  • Profilbild von Wang Wenya

    Wang Wenya

  • Profilbild von Cheng Zhang

    Cheng Zhang

  • Profilbild von Xi Zheng

    Xi Zheng

Projekte/Research Topics

Molekulare Mechanismen der Initiation, Progression und Invasion des Harnblasenkarzinoms

Das Urothelkarzinom ist eine der häufigsten Krebsdiagnosen weltweit und insbesondere Tumoren mit ausgeprägten chromosomalen Aberrationen, sogenannte ‚genomisch instabile‘ Karzinome, gehen mit einer schlechten Prognose einher. Bei der Entstehung spezifischer urothelialer Driver-Mutationen scheint die Kontrolle der Chromosomenstabilität eine wesentliche tumorbiologische und prognostische Bedeutung zu haben. In dieser Studie wird die Rolle von Ploidiekontrollgenen, welche in genomweiten shRNA-Screens aus eigenen Vorarbeiten der Arbeitsgruppe identifiziert wurden, in vitro und in vivo untersucht. Das Projekt soll den Einfluss von Ploidiekontrollgenen (z.B. ORP3, Abb. 1) auf die Karzinogenese des Urothelkarzinoms untersuchen und so die Entwicklung innovativer Therapieformen ermöglichen.

 

Die Metastasierung des Harnblasenkarzinoms ist der häufigste Grund für die hohe Mortalität dieser Erkrankung. Trotz radikaler Operation in einem klinisch begrenzten Tumorstadium (pT1 - pT3, pN0, R0) entwickeln bis zu 50% der Patienten im weiteren Verlauf Metastasen und versterben meist an der Erkrankung. Der frühen Tumorzellinvasion und Transmigration durch natürliche Barrieren und Zellschichten (u.a. die sog. Basalmembran) kommt dabei eine Schlüsselrolle zu. In unseren experimentellen Studien werden anhand von zellbiologischen Organkulturen (s. Abb. 2) und weiteren Methoden an der Identifikation molekularer Mechanismen der Tumorzellinvasion und Metastasierung gearbeitet. Die Erkenntnisse sollen entscheidend zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die frühe Phase der Tumorzellausbreitung beim urothelialen Harnblasenkarzinom beitragen.

Telomerase und Telomerbiologie

Die Telomere, spezielle Protein-DNA Komplexte an den Chromosomenenden haben eine Schlüsselfunktion beim Schutz des Erbguts, indem sie die Vermehrung von Zellen mit fehlerhafter Chromosomenanzahl unterdrücken und Tumorentstehung hemmen. Für die Replikation der Telomere wird ein spezielles Enzym, die Telomerase, benötigt. Interessanterweise wird beim Menschen die Aktivität der Telomerase während der frühen Embryonalentwicklung unterdrückt. Mit Ausnahme von adulten Stammzellen ist die Telomeraseaktivität in den meisten normalen Zellen unterdrückt. Dadurch verkürzen sich allerdings die Telomere. Eine biologische Erklärung dafür ist, dass auch Tumorzellen Telomerase benötigen und daher die Unterdrückung der Telomeraseaktivität während der frühen Embryonalentwicklung einen Schutzmechanismus gegen Tumorentstehung darstellt (Abb. 3).

Die Tumorzellen des Harnblasenkarzinoms sind nahezu alle Telomerase-positiv, wohingegen das urotheliale Normalgewebe Telomerase-negativ ist. Daher bietet die Hemmung der Telomeraseaktivität im Tumorgewebe einen möglichen Therapieansatz für Patienten mit diesen Tumoren. Das Verständnis über die molekularen Mechanismen der Telomerasereaktivierung im Harnblasenkarzinom und über die Rolle der Telomerase im Tumorgewebestellt einen weiteren Schwerpunkt der wissenschaftlichen Aktivitätendes urologischen Forschungslabors dar. Dieses genaue Verständnis ist essentiell für die Entwicklung von Telomerase-basierten Therapieansätzen.

Publikationen

Meessen S, Rother J, Zheng X, Eckstein M, Kriegmair MC, Hernandez D, Grychtol B, Deliolanis NC, Bolenz C, Günes C. Establishment of Real-Time Multispectral Imaging for the Detection of Bladder Cancer Using a Preclinical in Vivo Model. Bladder Cancer (2020), pp 1-10.

Xu P, Richter J, Blatz A, Gärtner F, Alberts R, Azoitei A, Makori WA, Meessen S, Knippschild U, Günes C. Downregulation of ORP3 Correlates with Reduced Survival of Colon Cancer Patients with Advanced Nodal Metastasis and of Female Patients with Grade 3 Colon Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Aug 16;21(16):E5894. doi: 10.3390/ijms21165894. PMID: 32824360

In der Stroth L, Tharehalli U, Günes C, Lechel A. Telomeres and Telomerase in the Development of Liver Cancer. Cancers (Basel). 2020 Jul 24;12(8):E2048. doi: 10.3390/cancers12082048. PMID: 32722302.

Diesinger T, Buko V, Lautwein A, Dvorsky R, Belonovskaya E, Lukivskaya O, Naruta E, Kirko S, Andreev V, Buckert D, Bergler S, Renz C, Schneider E, Kuchenbauer F, Kumar M, Günes C, Büchele B, Simmet T, Müller-Enoch D, Wirth T, Haehner T. Drug targeting CYP2E1 for the treatment of early-stage alcoholic steatohepatitis. PLoS One. 2020 Jul 23;15(7):e0235990. doi: 10.1371/journal.pone.0235990. eCollection 2020. PMID: 32701948

Lang A, Whongsiri P, Yilmaz M, Lautwein T, Petzsch P, Greife A, Günes C, Köhrer K, Niegisch G, Hoffmann M, Schulz WA. Knockdown of UTX/KDM6A Enriches Precursor Cell Populations in Urothelial Cell Cultures and Cell Lines.Cancers (Basel). 2020 Apr 21;12(4). pii: E1023. doi: 10.3390/cancers12041023.

John A, Robador JR, Vidal-Y-Sy S, Houdek P, Wladykowski E, Guenes C, Bolenz C, Schneider SW, Bauer AT, Gorzelanny C. Urothelial carcinoma of the bladder induces endothelial cell activation and hypercoagulation. Mol Cancer Res. 2020 Mar 31. pii: molcanres.1041.2019. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-19-1041.

Morcos YAT, Najjar G, Meessen S, Witt B, Azoitei A, Kumar M, Wakileh G, Schwarz K, Schrezenmeier H, Zengerling F, Bolenz C, Günes C.A Novel Tissue and Stem Cell Specific TERF1 Splice Variant Is Downregulated in Tumour Cells. Int J Mol Sci. 2019 Dec 20;21(1). pii: E85. doi: 10.3390/ijms21010085.

SN Njeru, J Kraus, JK Meena, A Lechel, SF Katz, M Kumar, U Knippschild, A Azoitei, F Wezel, C Bolenz, F Leithäuser, A Gollowitzer, O Omrani, C Hoischen, A Koeberle, HA Kestler*, C Günes*, and KL Rudolph*. Aneuploidy-inducing gene deletions contribute to carcinogenesis including a role of Orp3 knockout in B-cell lymphoma. Oncogene. 2019 Oct 28. doi: 10.1038/s41388-019-1073-2. [Epub ahead of print].
*Corresponding Authors.

Kriegmair MC, Rohter J, Grychtol B, Theuring M, Ritter M, Günes C, Michel MS, Deliolanis NC, Bolenz C. Multiparametric Cystoscopy for Detection of Bladder Cancer Using Real-time Multispectral Imaging. Eur Urol. 2019 Sep 26. pii: S0302-2838(19)30674-8. doi: 10.1016/j.eururo.2019.08.024. [Epub ahead of print]

Bolenz C, Rother J, Meessen S, Grychtol B, Majlesara A, Gharabaghi N, Günes C, Ritter M, Deliolanis N, Michel MS, Kriegmair MC. The development of real-time multispectral imaging for the diagnostics of bladder cancer.  Urologe A. 2019 Sep 17. doi: 10.1007/s00120-019-01037-3. [Epub ahead of print]

Günes C, Meessen S, Rother J, Kriegmair MC, Zheng X, Hernandez D, Grychtol B, Deliolanis N, Bolenz C. Development of a rodent model for preclinical evaluation of multiple contrast agents and real-time multispectral imaging in bladder cancer European Urology Supplements 18 (1), e1955.

Günes, C*., Wezel, F., Southgate, J., Bolenz, C. Implications of TERT promoter mutations and telomerase activity for urothelial carcinogenesis
Nature Reviews Urology. 2018 Mar 29. doi: 10.1038/s41585-018-0001-5.
* Corresponding author

Eckstein, M., Wirtz, R.M., Pfannstil, C., Wach, S., Stoehr, R., Breyer, J., Erlmeier, F., Günes, C., Nitschke, K., Weichert, W., Otto, W., Keck, B., Eidt, S., Burger, M., Taubert, H., Wullich, B., Bolenz, C., Hartmann, A., Erben, P. A multicenter round robin test of PD-L1 expression assessment in urothelial bladder cancer by immunohistochemistry and RT-qPCR with emphasis on prognosis prediction after radical cystectomy.
Oncotarget. 2018 Feb 19;9(19):15001-15014. doi: 10.18632/oncotarget.24531.

Bolenz, C., Knauf, D., John, A., Erben, P., Steidler, A., Schneider, S.W. Günes, C., Gorzelanny, C. Decreased Invasion of Urothelial Carcinoma of the Bladder by Inhibition of Matrix-Metalloproteinase 7.
Bladder Cancer, vol. 4, no. 1, pp. 67-75, 2018

Günes, C*. Avila, A.I., Rudolph, K.L.*. Telomeres in Cancer.
Differentiation. 2017 Dec 21;99:41-50.
* Corresponding authors
            
Kumar, M., Lechel, A., Günes C. Telomerase: The Devil Inside.
Genes 7 (8), 2016 Jul 29;7(8).                    

Cindric Vranesic A., Reiche J., Hoischen C., Wohlmann A., Bratsch J., Friedrich K., Günes B., Cappallo-Obermann H., Kirchhoff C., Diekmann S., Günes C., Huber O. Characterization of SKAP/kinastrin isoforms: the N-terminus defines tissue specificity and Pontin binding.
Hum Mol Genet. 2016 May 11.                    

Meena, J.K., Rudolph, K.L., Günes, C. Telomere Dysfunction, Chromosomal Instability and Cancer.
Recent Results Cancer Res. 2015; 200:61-79.

Meena, J.K., Cerutti, A., , Beichler, C., Morita, Y., Bruhn, C., Kumar, K., Kraus, J., Speicher, M.R., Wang, Z.-Q., Kestler, H.A., d'Adda di Fagagna, F., Günes, C.* and Rudolph, K.L.* Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion.
EMBO J. 2015 May 12;34(10):1371-84.                
* Corresponding authors.

Iben, S. and Günes, C. Telomerase exerts physiological and tumor promoting functions by stimulating ribosomal biogenesis.
Telomerase and Telomeres. (2014) 1(1).         
            
Gonzalez, O.G., Assfalg, R., Koch, S., Schelling, A., Meena, J.K., Kraus, J., Lechel, A., Katz, S-F., Benes, V., Scharffetter-Kochanek, K., Kestler, H.A., Günes, C.* and Iben, S*. Telomerase stimulates ribosomal DNA transcription in hyperproliferative conditions. Nature Communications. (2014) 5:4599.                
* Corresponding authors.

Missios, P., Zhou, Y., Guachalla, LM., von Figura, G., Chakkarappan, SR., Binz, T., Gompf, A., Hartleben, G., Lellek, V., Günes, C., Sattler, RW., Song, Z., Illig, T., Klaus, S., Böhm, B., Wenz, T., Hiller, K. and Rudolph, KL. Glucose substitution prolongs lifespan of telomere dysfunctional mice by stimulating glycolysis and IGF-1 dependent mitochondrial biogenesis and oxidative glucose metabolism.
Nature Communications. (2014) 5:4924.                

Mesbah-Namin, S.A. and Gunes, C. Analysis of expression levels of E2F transcription factors in lineage negative hematopoietic stem cells of young and old mice.
Molecular and Biochemical Diagnosis. (2014) 1:35-40, 2014.     

Günes, C., Rudolph K.L. The role of telomeres in stem cells and cancer.
Cell. (2013) 152(3):390-3.                        

Kumar, M., Witt B., Knippschild, U., Koch, S., Meena, J.K., Heinlein, C., Weise, J.M., Krepulat, F., Kuchenbauer, F., Iben, S., Rudoplh, K.L., Deppert, W.  and Günes, C. CEBP factors regulate TERT promoter activity in WAP-T mice during mammary carcinogenesis.
Int J. Cancer. (2013) 132(9):2032-43.                

Günes C., Rudolph, K.L. Telomere dysfunction puts the brakes on oncogene-induced cancers.
EMBO J. (2012) 31(13):2833-4.                    

Hirner, H., Günes, C., Wollf, S., Bischof, J., Grothey, A., Oswald, F., Giamas, G., Blatz, A., Wegwitz, F., Bösl, M., Henne-Bruns, D., Leithäuser, F., Deppert, W., and  Uwe Knippschild. Impaired CK1 delta activity attenuates SV40-induced cellular transformation in vitro and mouse mammary carcinogenesis in vivo.
PLoS One. (2012) 7(1).                        

Brassat, U., Balabanov, S.,  Bali, D., Dierlamm, J., Braig, M., Hartmann, U., Sirma, H.,Günes, C.,  Wege, H., Fehse., B., Gontarewicz, A., Dikomey, E., Borgmann, K., Brümmendorf, T-H. Functional p53 is required for effective telomerase inhibition in BCR-ABL-positive CML cells.
Exp Hematol. (2011) 39(1):66-76.                    

Hartmann, D., Srivastava, U., Thaler, M., Kleinhans, K., Bauer, K., Kratzer, R.,Scheffold, A., Kloos, N., Katz, S.F., Song, Z., Begus-Nahrmann, Y., Kleger, A., von Figura, G., Lechel, A., Günes, C., N’Kontchou, G., Brecht, M., Potthoff, A., Deterding, K., Wedemeyer, H.H., Ju, Z., Song, G., Xiao, F., Gillen, S., Schrezenmeier, H., Mertens, T., Friess, T., Blöcker, H., Manns, M.P., Beaugrand, M., and Rudolph, K.L. Telomerase gene mutations are associated with cirrhosis formation.
Hepatology. (2011) 53:1608-1617.                    

Sirma, H., Kumar, M., Meena, K.J., Witt B., Weise, J. M., Lechel, A., Ande, S., Sakk, V., Guillouzu, C., Zender, L., Rudolph, K.-L. and Günes, C. The Promoter of Human Telomerase Reverse Transcriptase is activated during Liver Regeneration and Hepatocyte Proliferation.
Gastroenterology. (2011) 141(1):326-337.                

Schriefer, P., Günes, C., Wege, H. Rapid Quantification of Telomerase Activity Employing an Improved Real-time Telomeric Repeat Amplification Protocol in Clinical Tissue Samples Eliminates Interference by PCR Inhibitors.
Journal of Cancer Science & Therapy. (2011) 3(8):176-180.    

Bagis, H., Aktoprakligil, D., Günes, C., Akkoc, T., Cetinkaya, G., Kankavi, O., Taskin, A-C, Arslan, K., Arat, S., Sekmen, S. Turgut, G., Tas, A., Dundar, M., Tsoncheva, V-L., Ivanov, I-G. Expression of Biologically Active Human Interferon Gamma Gene in the Milk of Transgenic Mice.
Biochem Genet. (2011) 49(3-4):251-7.                

Weise, J. M. and Günes, Ç. “Differential Regulation of Human and Mouse Telomerase Reverse Transcriptase Gene Promoter Activity during Testis Development”.
Mol Reprod Dev. (2009) 76(3): 309-17.                

Zafrakas, M., Tarlatzis, B., Streichert, T., Pournaropoulos, F., Wölfle, U., Wittek, B., Grimbizis, G., Papadimas, J., Pantel, K., Bontis, J. and Günes, Ç.  Genome-wide microarray expression, absence of telomerase activity and array-CGH analysis in advanced ovarian endometriosis suggest high degree of differentiation rather than malignant potential.
Int J Mol Med. (2008) 21(3):335-44.                    

Ritz, J.M., and Günes, Ç.  Telomeres and Telomerase: A survey about methods and recent advances in cancer diagnostic and therapy.
Histol Histopathol. (2006) 21: 1249-1261.                

Ritz, J.M., Kühle, O., Riethdorf,  S., Sipos, B., Deppert, W. Englert, C., and  Günes, Ç. A Novel Transgenic Mouse Model Reveals Humanlike Regulation of an 8-kbp Human TERT Gene Promoter Fragment in Normal and Tumor Tissues.
Cancer Res. (2005) 65(4), 1187-1196.                

Zhang, B., Georgiev, O., Hagmann, M., Günes, Ç., Cramer, M., Faller, P., Vasak, M. and  Schaffner, W. Activity of metal-responsive transcription factor 1 by toxic heavy metals and H2O2 in vitro is modulated by metallothionein.
Mol Cell Biol. (2003) 23(23):8471-85.                

Günes, Ç., Lichtsteiner, S., Vasserot, A. P. and Englert, C. Expression of the hTERT gene is regulated at the level of transcriptional initiation and repressed by Mad1.
Cancer Res. (2000) 60, 2116-2121.                    

Auf der Maur A., Belser, T., Wang, Y., Günes, Ç., Lichtlen, P., Georgiev, O. and Schaffner, W. Characterization of the mouse gene for the heavy metal-responsive transcription factor MTF-1”.
Cell Stress and Chaperones. (2000) 5 (3), 196-206.        

Günes, Ç., Heuchel, R., Georgiev, O., Müller, K-H., Marino, S., Bluthmann, H., Aguzzi, A. and Schaffner, W.: “Embryonic lethality and liver degeneration in mice lacking the metal responsive transcriptional activator MTF-1.
EMBO J. (1998) 17(10): 2846-2854.                    

Günes, Ç. and Müller-Hill, B.: Mutants in position 69 of Trp repressor of Escherichia coli K-12 with altered DNA-binding specificities.
Mol. Gen. Genet. (1996) 251: 338-346.            

Günes, Ç., Staacke, D., von Wilcken-Bergmann, B. and Müller-Hill, B.: Cooperative binding of two Trp repressor dimers to alpha or beta centered trp operators.
Mol. Microbiol. (1996) 20(2) 375-384.                

Günes, Ç., Staacke, D., von Wilcken-Bergmann, B. and Müller-Hill, B.: The possible roles of residues 79 and 80 of Trp repressor from Escherichia coli K-12 in trp operator recognition.
Mol. Gen. Genet. (1995) 246: 180-195. 

 

 

Patente

  • Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents
    C Günes, EM Hoffman, KL Rudolph
    US Patent App. 14/427,444

Sponsoren

  • Deutsche Krebshilfe e.V.                               
  • Deutsche Forschungsgemeinschaft
  • Erich und Gertrud Roggenbuck-Stiftung
  • Dieter Platt Förderpreis für Experimentelle Gerontologie
  • Wilhelm Sander-Stiftung