Urologisches Forschungslabor

Eythstraße 20, D-89075 Ulm
 

Profilbild von Prof. Dr. Cagatay Günes

Prof. Dr. Cagatay Günes

Leiter Forschungslabor

Profilbild von Dr. rer. nat. Anca Azoitei

Dr. rer. nat. Anca Azoitei

Profilbild von Dr. rer. nat. Kumar Mukesh

Dr. rer. nat. Kumar Mukesh

Profilbild von Michaela Eggel (MTA)

Michaela Eggel (MTA)

Profilbild von Iris Holzheu

Iris Holzheu

Profilbild von Sabine Meessen

Sabine Meessen

Profilbild von Xi Zheng

Xi Zheng

Profilbild von Xue Kong

Xue Kong

Profilbild von Yousef Morcos

Yousef Morcos

Profilbild von Catharina Cremer

Catharina Cremer

Profilbild von Johannes Lustig

Johannes Lustig

Profilbild von Philipp Kovacs

Philipp Kovacs

Profilbild von Lisa Schneider

Lisa Schneider

Profilbild von Philipp Faustmann

Philipp Faustmann

Profilbild von Michaele Lingg

Michaele Lingg

Profilbild von Maximilian Breske

Maximilian Breske

Projekte/Research Topics

Molekulare Mechanismen der Initiation, Progression und Invasion des Harnblasenkarzinoms

Das Urothelkarzinom ist eine der häufigsten Krebsdiagnosen weltweit und insbesondere Tumoren mit ausgeprägten chromosomalen Aberrationen, sogenannte ‚genomisch instabile‘ Karzinome, gehen mit einer schlechten Prognose einher. Bei der Entstehung spezifischer urothelialer Driver-Mutationen scheint die Kontrolle der Chromosomenstabilität eine wesentliche tumorbiologische und prognostische Bedeutung zu haben. In dieser Studie wird die Rolle von Ploidiekontrollgenen, welche in genomweiten shRNA-Screens aus eigenen Vorarbeiten der Arbeitsgruppe identifiziert wurden, in vitro und in vivo untersucht. Das Projekt soll den Einfluss von Ploidiekontrollgenen (z.B. ORP3, Abb. 1) auf die Karzinogenese des Urothelkarzinoms untersuchen und so die Entwicklung innovativer Therapieformen ermöglichen.

 

Die Metastasierung des Harnblasenkarzinoms ist der häufigste Grund für die hohe Mortalität dieser Erkrankung. Trotz radikaler Operation in einem klinisch begrenzten Tumorstadium (pT1 - pT3, pN0, R0) entwickeln bis zu 50% der Patienten im weiteren Verlauf Metastasen und versterben meist an der Erkrankung. Der frühen Tumorzellinvasion und Transmigration durch natürliche Barrieren und Zellschichten (u.a. die sog. Basalmembran) kommt dabei eine Schlüsselrolle zu. In unseren experimentellen Studien werden anhand von zellbiologischen Organkulturen (s. Abb. 2) und weiteren Methoden an der Identifikation molekularer Mechanismen der Tumorzellinvasion und Metastasierung gearbeitet. Die Erkenntnisse sollen entscheidend zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze für die frühe Phase der Tumorzellausbreitung beim urothelialen Harnblasenkarzinom beitragen.

Telomerase und Telomerbiologie

Die Telomere, spezielle Protein-DNA Komplexte an den Chromosomenenden haben eine Schlüsselfunktion beim Schutz des Erbguts, indem sie die Vermehrung von Zellen mit fehlerhafter Chromosomenanzahl unterdrücken und Tumorentstehung hemmen. Für die Replikation der Telomere wird ein spezielles Enzym, die Telomerase, benötigt. Interessanterweise wird beim Menschen die Aktivität der Telomerase während der frühen Embryonalentwicklung unterdrückt. Mit Ausnahme von adulten Stammzellen ist die Telomeraseaktivität in den meisten normalen Zellen unterdrückt. Dadurch verkürzen sich allerdings die Telomere. Eine biologische Erklärung dafür ist, dass auch Tumorzellen Telomerase benötigen und daher die Unterdrückung der Telomeraseaktivität während der frühen Embryonalentwicklung einen Schutzmechanismus gegen Tumorentstehung darstellt (Abb. 3).

Die Tumorzellen des Harnblasenkarzinoms sind nahezu alle Telomerase-positiv, wohingegen das urotheliale Normalgewebe Telomerase-negativ ist. Daher bietet die Hemmung der Telomeraseaktivität im Tumorgewebe einen möglichen Therapieansatz für Patienten mit diesen Tumoren. Das Verständnis über die molekularen Mechanismen der Telomerasereaktivierung im Harnblasenkarzinom und über die Rolle der Telomerase im Tumorgewebestellt einen weiteren Schwerpunkt der wissenschaftlichen Aktivitätendes urologischen Forschungslabors dar. Dieses genaue Verständnis ist essentiell für die Entwicklung von Telomerase-basierten Therapieansätzen.

Publikationen

Günes, C*., Wezel, F., Southgate, J., Bolenz, C. Implications of TERT promoter mutations and telomerase activity for urothelial carcinogenesis
Nature Reviews Urology. 2018 Mar 29. doi: 10.1038/s41585-018-0001-5.
* Corresponding author

Eckstein, M., Wirtz, R.M., Pfannstil, C., Wach, S., Stoehr, R., Breyer, J., Erlmeier, F., Günes, C., Nitschke, K., Weichert, W., Otto, W., Keck, B., Eidt, S., Burger, M., Taubert, H., Wullich, B., Bolenz, C., Hartmann, A., Erben, P. A multicenter round robin test of PD-L1 expression assessment in urothelial bladder cancer by immunohistochemistry and RT-qPCR with emphasis on prognosis prediction after radical cystectomy.
Oncotarget. 2018 Feb 19;9(19):15001-15014. doi: 10.18632/oncotarget.24531.

Bolenz, C., Knauf, D., John, A., Erben, P., Steidler, A., Schneider, S.W. Günes, C., Gorzelanny, C. Decreased Invasion of Urothelial Carcinoma of the Bladder by Inhibition of Matrix-Metalloproteinase 7.
Bladder Cancer, vol. 4, no. 1, pp. 67-75, 2018

Günes, C*. Avila, A.I., Rudolph, K.L.*. Telomeres in Cancer.
Differentiation. 2017 Dec 21;99:41-50.
* Corresponding authors
            
Kumar, M., Lechel, A., Günes C. Telomerase: The Devil Inside.
Genes 7 (8), 2016 Jul 29;7(8).                    

Cindric Vranesic A., Reiche J., Hoischen C., Wohlmann A., Bratsch J., Friedrich K., Günes B., Cappallo-Obermann H., Kirchhoff C., Diekmann S., Günes C., Huber O. Characterization of SKAP/kinastrin isoforms: the N-terminus defines tissue specificity and Pontin binding.
Hum Mol Genet. 2016 May 11.                    

Meena, J.K., Rudolph, K.L., Günes, C. Telomere Dysfunction, Chromosomal Instability and Cancer.
Recent Results Cancer Res. 2015; 200:61-79.

Meena, J.K., Cerutti, A., , Beichler, C., Morita, Y., Bruhn, C., Kumar, K., Kraus, J., Speicher, M.R., Wang, Z.-Q., Kestler, H.A., d'Adda di Fagagna, F., Günes, C.* and Rudolph, K.L.* Telomerase abrogates aneuploidy-induced telomere replication stress, senescence and cell depletion.
EMBO J. 2015 May 12;34(10):1371-84.                
* Corresponding authors.

Iben, S. and Günes, C. Telomerase exerts physiological and tumor promoting functions by stimulating ribosomal biogenesis.
Telomerase and Telomeres. (2014) 1(1).         
            
Gonzalez, O.G., Assfalg, R., Koch, S., Schelling, A., Meena, J.K., Kraus, J., Lechel, A., Katz, S-F., Benes, V., Scharffetter-Kochanek, K., Kestler, H.A., Günes, C.* and Iben, S*. Telomerase stimulates ribosomal DNA transcription in hyperproliferative conditions. Nature Communications. (2014) 5:4599.                
* Corresponding authors.

Missios, P., Zhou, Y., Guachalla, LM., von Figura, G., Chakkarappan, SR., Binz, T., Gompf, A., Hartleben, G., Lellek, V., Günes, C., Sattler, RW., Song, Z., Illig, T., Klaus, S., Böhm, B., Wenz, T., Hiller, K. and Rudolph, KL. Glucose substitution prolongs lifespan of telomere dysfunctional mice by stimulating glycolysis and IGF-1 dependent mitochondrial biogenesis and oxidative glucose metabolism.
Nature Communications. (2014) 5:4924.                

Mesbah-Namin, S.A. and Gunes, C. Analysis of expression levels of E2F transcription factors in lineage negative hematopoietic stem cells of young and old mice.
Molecular and Biochemical Diagnosis. (2014) 1:35-40, 2014.     

Günes, C., Rudolph K.L. The role of telomeres in stem cells and cancer.
Cell. (2013) 152(3):390-3.                        

Kumar, M., Witt B., Knippschild, U., Koch, S., Meena, J.K., Heinlein, C., Weise, J.M., Krepulat, F., Kuchenbauer, F., Iben, S., Rudoplh, K.L., Deppert, W.  and Günes, C. CEBP factors regulate TERT promoter activity in WAP-T mice during mammary carcinogenesis.
Int J. Cancer. (2013) 132(9):2032-43.                

Günes C., Rudolph, K.L. Telomere dysfunction puts the brakes on oncogene-induced cancers.
EMBO J. (2012) 31(13):2833-4.                    

Hirner, H., Günes, C., Wollf, S., Bischof, J., Grothey, A., Oswald, F., Giamas, G., Blatz, A., Wegwitz, F., Bösl, M., Henne-Bruns, D., Leithäuser, F., Deppert, W., and  Uwe Knippschild. Impaired CK1 delta activity attenuates SV40-induced cellular transformation in vitro and mouse mammary carcinogenesis in vivo.
PLoS One. (2012) 7(1).                        

Brassat, U., Balabanov, S.,  Bali, D., Dierlamm, J., Braig, M., Hartmann, U., Sirma, H.,Günes, C.,  Wege, H., Fehse., B., Gontarewicz, A., Dikomey, E., Borgmann, K., Brümmendorf, T-H. Functional p53 is required for effective telomerase inhibition in BCR-ABL-positive CML cells.
Exp Hematol. (2011) 39(1):66-76.                    

Hartmann, D., Srivastava, U., Thaler, M., Kleinhans, K., Bauer, K., Kratzer, R.,Scheffold, A., Kloos, N., Katz, S.F., Song, Z., Begus-Nahrmann, Y., Kleger, A., von Figura, G., Lechel, A., Günes, C., N’Kontchou, G., Brecht, M., Potthoff, A., Deterding, K., Wedemeyer, H.H., Ju, Z., Song, G., Xiao, F., Gillen, S., Schrezenmeier, H., Mertens, T., Friess, T., Blöcker, H., Manns, M.P., Beaugrand, M., and Rudolph, K.L. Telomerase gene mutations are associated with cirrhosis formation.
Hepatology. (2011) 53:1608-1617.                    

Sirma, H., Kumar, M., Meena, K.J., Witt B., Weise, J. M., Lechel, A., Ande, S., Sakk, V., Guillouzu, C., Zender, L., Rudolph, K.-L. and Günes, C. The Promoter of Human Telomerase Reverse Transcriptase is activated during Liver Regeneration and Hepatocyte Proliferation.
Gastroenterology. (2011) 141(1):326-337.                

Schriefer, P., Günes, C., Wege, H. Rapid Quantification of Telomerase Activity Employing an Improved Real-time Telomeric Repeat Amplification Protocol in Clinical Tissue Samples Eliminates Interference by PCR Inhibitors.
Journal of Cancer Science & Therapy. (2011) 3(8):176-180.    

Bagis, H., Aktoprakligil, D., Günes, C., Akkoc, T., Cetinkaya, G., Kankavi, O., Taskin, A-C, Arslan, K., Arat, S., Sekmen, S. Turgut, G., Tas, A., Dundar, M., Tsoncheva, V-L., Ivanov, I-G. Expression of Biologically Active Human Interferon Gamma Gene in the Milk of Transgenic Mice.
Biochem Genet. (2011) 49(3-4):251-7.                

Weise, J. M. and Günes, Ç. “Differential Regulation of Human and Mouse Telomerase Reverse Transcriptase Gene Promoter Activity during Testis Development”.
Mol Reprod Dev. (2009) 76(3): 309-17.                

Zafrakas, M., Tarlatzis, B., Streichert, T., Pournaropoulos, F., Wölfle, U., Wittek, B., Grimbizis, G., Papadimas, J., Pantel, K., Bontis, J. and Günes, Ç.  Genome-wide microarray expression, absence of telomerase activity and array-CGH analysis in advanced ovarian endometriosis suggest high degree of differentiation rather than malignant potential.
Int J Mol Med. (2008) 21(3):335-44.                    

Ritz, J.M., and Günes, Ç.  Telomeres and Telomerase: A survey about methods and recent advances in cancer diagnostic and therapy.
Histol Histopathol. (2006) 21: 1249-1261.                

Ritz, J.M., Kühle, O., Riethdorf,  S., Sipos, B., Deppert, W. Englert, C., and  Günes, Ç. A Novel Transgenic Mouse Model Reveals Humanlike Regulation of an 8-kbp Human TERT Gene Promoter Fragment in Normal and Tumor Tissues.
Cancer Res. (2005) 65(4), 1187-1196.                

Zhang, B., Georgiev, O., Hagmann, M., Günes, Ç., Cramer, M., Faller, P., Vasak, M. and  Schaffner, W. Activity of metal-responsive transcription factor 1 by toxic heavy metals and H2O2 in vitro is modulated by metallothionein.
Mol Cell Biol. (2003) 23(23):8471-85.                

Günes, Ç., Lichtsteiner, S., Vasserot, A. P. and Englert, C. Expression of the hTERT gene is regulated at the level of transcriptional initiation and repressed by Mad1.
Cancer Res. (2000) 60, 2116-2121.                    

Auf der Maur A., Belser, T., Wang, Y., Günes, Ç., Lichtlen, P., Georgiev, O. and Schaffner, W. Characterization of the mouse gene for the heavy metal-responsive transcription factor MTF-1”.
Cell Stress and Chaperones. (2000) 5 (3), 196-206.        

Günes, Ç., Heuchel, R., Georgiev, O., Müller, K-H., Marino, S., Bluthmann, H., Aguzzi, A. and Schaffner, W.: “Embryonic lethality and liver degeneration in mice lacking the metal responsive transcriptional activator MTF-1.
EMBO J. (1998) 17(10): 2846-2854.                    

Günes, Ç. and Müller-Hill, B.: Mutants in position 69 of Trp repressor of Escherichia coli K-12 with altered DNA-binding specificities.
Mol. Gen. Genet. (1996) 251: 338-346.            

Günes, Ç., Staacke, D., von Wilcken-Bergmann, B. and Müller-Hill, B.: Cooperative binding of two Trp repressor dimers to alpha or beta centered trp operators.
Mol. Microbiol. (1996) 20(2) 375-384.                

Günes, Ç., Staacke, D., von Wilcken-Bergmann, B. and Müller-Hill, B.: The possible roles of residues 79 and 80 of Trp repressor from Escherichia coli K-12 in trp operator recognition.
Mol. Gen. Genet. (1995) 246: 180-195.            

 

Patente

  • Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents
    C Günes, EM Hoffman, KL Rudolph
    US Patent App. 14/427,444

Sponsoren

  • Deutsche Krebshilfe e.V.                               
  • Deutsche Forschungsgemeinschaft
  • Erich und Gertrud Roggenbuck-Stiftung
  • Dieter Platt Förderpreis für Experimentelle Gerontologie