• Charakterisierung, wie die Komplement-Opsonierung reguliert wird und welche kommunikativen Signale Komplement-Opsonine an Bystander-Zellen aussenden

• Entwicklung und Testung neuartiger biopharmazeutischer Komplementinhibitoren 

• Charakterisierung der entzündlichen Komplementaktivierung auf Bio- und Nanomaterialien

• Untersuchung des Einflusses des Komplements auf die Gestaltung einer entzündlichen oder einer tolerogenen Immunantwort

• Charakterisierung der Wechselwirkungen zwischen Komplementproteinen und dem Malariaparasiten Plasmodium falciparum

Wir sind auf die Charakterisierung von Protein-Protein-, Protein-Ligand- und Protein-Zell-Interaktionen spezialisiert und entwickeln, produzieren und testen darüber hinaus neuartige immunmodulatorische biopharmazeutische Kandidaten.  Um dies zu erreichen, nutzen wir ein breites Spektrum proteinbiochemischer und immunologischer Techniken, die von rekombinanter Proteintechnologie (Proteinexposition in Bakterien-, Hefe- und Säugerwirten gefolgt von Proteinaufreinigung), wissensbasiertem Protein-Engineering, Proteinchemie, biophysikalischer Interaktionsanalyse (z. B. SPR), fluoreszenzmikroskopischen Methoden, durchflusszytometrischer Zellsortierung (FACS), protein- und zellbasierten immunologischen Assays (z. B. ELISPOT-Analyse) reichen.  

Das Komplementsystem ist der wichtigste lösliche Effektorarm der angeborenen Immunsystem und im menschlichen Körper allgegenwärtig. Seine Allgegenwart gewährleistet eine schnelle und effiziente Immunüberwachung und erhält zudem die lebenswichtige Wirtshomeostase aufrecht. Mehr als 30 lösliche und zelloberflächenverankerte Komplementproteine kooperieren, um das zentrale Element des Komplementsystems, die Komplementkaskade, zu steuern. Die Leber versorgt den Blutstrom mit großen Mengen an Komplementkomponenten, aber eine riesige Anzahl von Zellen und Geweben trägt durch lokale Produktion zu den systemisch bereitgestellten Komponenten bei. 

Aufgrund seiner phylogenetisch langen und allgegenwärtigen Präsenz in hohen Konzentrationen hat sich die Rolle des Komplements von einem ursprünglich alten, autarken Schutzmechanismus zu einem vernetzten Akteur entwickelt, der die globale Immunüberwachung und Gewebehomöostase mit so vielfältigen Wirkungen und Einflüssen steuert wie:

Abwehr mikrobieller Eindringlinge, Entfernung von zellulärem Abfall und Trümmern (z. B. apoptotische Zellen), Crosstalk mit Toll-like-Rezeptoren, Zusammenspiel mit der Gerinnung, Verstärkung der humoralen Immunität, Regulierung von T-Zell-Antworten, entzündliche Erkrankungen und Akute-Phase-Störungen (für ein detailliertes Kompendium siehe (Ricklin et al., Nature Immunology, 2010)). 

Eine strenge Regulierung der zentralen C3-Konvertasen – insbesondere der C3-Konvertase der Verstärkungsschleife des alternativen Weges (AP-Amplifikationsschleife) – ist von entscheidender Bedeutung. Eine unzureichende Regulation dieses zentralen Schrittes führt zu schweren Gewebeschäden und ist ein zugrunde liegender und/oder verschlimmernder Faktor zahlreicher seltener und häufiger Erkrankungen, wie beispielsweise der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH), des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS), der altersbedingten Makuladegeneration (AMD), Asthma, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, Multipler Sklerose, der Alzheimer-Krankheit, Ischämie-Reperfusionsschäden und Transplantatabstoßungen.

Die Komplementaktivierung muss räumlich und zeitlich begrenzt werden, um Schäden an körpereigenem, gesundem Gewebe infolge einer übermäßigen, weitreichenden und lang anhaltenden Aktivierung zu vermeiden. Eine solche Aktivierung führt außerdem dazu, dass Komplementproteine während eines einzelnen Ereignisses aufgebraucht werden und das System dadurch auf spätere Ereignisse nicht mehr angemessen reagieren kann.

Unter normalen physiologischen Bedingungen sollte das Ausmaß der Komplementaktivierung und die damit verbundene immunologische Reaktion idealerweise von der Art des auslösenden Reizes abhängen.

A) Auf Krankheitserregern wirkt das Komplementsystem als erste Reaktionsinstanz des Immunsystems. Dabei fördert ein robustes und weitgehend uneingeschränktes Aktivierungsprofil die Beseitigung der Erreger, Entzündungsreaktionen und in der Folge die Ausbildung einer Immunität:

Eine unzureichende Regulation der C3-Konvertasen auf Krankheitserregern führt zu einer massiven Opsonierung mit C3, gefolgt von der Bildung von C5-Konvertasen. Diese spalten das Komplementprotein C5 in das hochwirksame Anaphylatoxin C5a und C5b. Während C5a Entzündungsreaktionen, die Degranulation von Mastzellen und die Migration von Leukozyten fördert und dadurch alle Bereiche des Immunsystems alarmiert, verbindet sich C5b mit den Komplementkomponenten C6, C7 und C8 sowie mehreren C9-Molekülen zum Membranangriffskomplex (MAC). Dieser bildet Poren in Zellmembranen, was schließlich zum osmotisch bedingten Zelltod durch Lyse führt. Auf diese Weise wird ein Alarm im gesamten Immunsystem ausgelöst.

B) Auf veränderten körpereigenen Strukturen (z. B. apoptotischen und geschädigten Zellen sowie Zelltrümmern) fördert das Komplementsystem ein begrenztes, stärker reguliertes Aktivierungsprofil. Dieses führt zu einer milden Entzündungsreaktion, verhindert jedoch die Ausbildung einer Immunität und unterstützt somit die physiologischen Aufräum- und Erhaltungsfunktionen des Körpers:

Eine intensive Regulation der C3-Konvertasen verhindert, dass die Komplementkaskade bis zum schädlichen, zur Zelllyse führenden Reaktionsweg fortschreitet. Gleichzeitig ermöglicht sie – in unterschiedlichem Ausmaß –, dass Partikel und Moleküle mit dem Opsonin C3b sowie mit den durch Faktor I verarbeiteten und inaktivierten Abbauprodukten von C3b überzogen werden: iC3b, C3dg und C3d. Diese Opsonierung erleichtert die Beseitigung und Aufnahme von Antigenen durch spezialisierte phagozytierende Zellen, verbessert die Antigenpräsentation und senkt die Aktivierungsschwelle von B-Zellen. Dies betrifft sowohl die T-Zell-abhängige als auch die T-Zell-unabhängige B-Zell-Aktivierung.

C)  Auf gesundem, körpereigenem Gewebe (z. B. gesunden Zellen) beschränkt sich die Komplementaktivierung auf die basale Aktivität des alternativen Aktivierungsweges. In Anwesenheit regulatorischer Proteine reicht diese geringe, der Überwachung dienende Aktivität nicht aus, um Entzündungsreaktionen oder eine Immunantwort auszulösen.

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